IMPA
Incremento Matutino de la Presión Arterial

CAPITULO 2
Variaciones circadianas con repercusión cardiovascular

Introducción
El estudio de los ritmos biológicos, fundamentalmente los hormonales, fue objeto de interés por parte de la endocrinología durante los años 70 y 80. Dicho estudio tenía como objetivo profundizar en los mecanismos de regulación de los diversos ejes hormonales. Por otra parte, las variaciones de la frecuencia cardíaca y de la presión arterial a lo largo del día y de la noche ya eran conocidas desde el siglo XVII, pero en los últimos años se ha abierto una nueva expectativa con el conocimiento de los ritmos biológicos, con significación cardiovascular. 

El desarrollo de la cronopatología cardiovascular ha despertado el interés por el estudio de las bases fisiológicas y fisiopatológicas que subyacen a la morbilidad y mortalidad cardiovasculares. Asimismo, el conocimiento de los aspectos temporales de los accidentes cardiovasculares puede servir de base para un enfoque cronofarmacológico y cronoterapéutico que redunde en nuevos beneficios para la prevención y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. En los párrafos siguientes se han tratado de resumir algunos aspectos específicos de los ritmos circadianos con mayor repercusión sobre la evolución y desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.


Eje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal
La secreción de hormonas del eje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal (CRH, ACTH y Glucocorticoides) presenta un ritmo circadiano de secreción que está relacionado con los períodos de sueño-vigilia. Dicho ritmo presenta un máximo de secreción por la mañana temprano justo antes o al tiempo de levantarse, con una disminución paulatina durante el día y un mínimo antes de dormir (1,2) (Fig. 1). Asimismo también se observa un pequeño aumento de las concentraciones plasmáticas de ACTH y cortisol entre las 13:00 y las 19:00 horas. 

El ritmo circadiano de cortisol y ACTH aparece entre los 3 y 8 años de vida y una vez establecido persiste incluso en situaciones como el decúbito prolongado, el ayuno y la privación de sueño durante varios días. En los individuos que cambian de turno de trabajo, diurno a nocturno o viceversa, o en aquellos que se trasladan a zonas geográficas con distinto huso horario, se produce un cambio total de los períodos de sueño y vigilia que se acompaña de una modificación paralela del ritmo circadiano del eje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal. 

La adaptación de dicho perfil de secreción al nuevo horario se produce lentamente, necesitándose un período de entre 5 y 10 días para restablecerse totalmente. Además de la variación circadiana, se ha encontrado una secreción episódica de ACTH y cortisol sobreimpuesta a los ritmos circadianos de estas hormonas a lo largo del día, la mayoría de estos episodios pulsátiles ocurren con mayor frecuencia de manera paralela al aumento circadiano entre las 03:00 y las 09:00 horas (3,4). La secreción episódica no depende del control de retroalimentación negativa ejercida por los glucocorticoides, sino que parece depender de un control intrínseco hipotalámico en el que pueden estar implicados no sólo la CRH, sino otros factores relacionados con la liberación de ACTH como la vasopresina y las catecolaminas centrales.

Algunos estudios han mostrado evidencias de la existencia de periodicidad circadiana del eje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal de manera parcialmente independiente de las acciones de CRH, ACTH y glucocorticoides, tanto a nivel del sistema nervioso central, como hipofisario y adrenal, lo que sugeriría la existencia de ritmos intrínsecos de secreción. Por ejemplo en animales hipofisectomizados se ha encontrado una secreción periódica de glucocorticoides que ocurre en ausencia de ACTH (5). Se ha observado además un ritmo circadiano en la sensibilidad del eje hipotálamo-hipofiso-corticoadrenal al efecto inhibidor de los glucocorticoides.

Esta inhibición es máxima cuando se administran los glucocorticoides entre 4 y 8 horas antes de la acrofase o nivel máximo de la secreción circadiana. En animales adrenalectomizados se encuentra una variación circadiana de la ACTH con un perfil similar al observado en condiciones normales, pero con concentraciones plasmáticas más elevadas (6,7). Esto indica que la periodicidad de la secreción hipofisaria de ACTH es parcialmente independiente del mecanismo de retroalimentación negativo ejercido por los glucocorticoides sobre la hipófisis anterior y sobre el hipotálamo.

El estrés es uno de los principales estímulos para la secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Al igual que ocurre con el ritmo circadiano y la secreción episódica, la respuesta al estrés se produce por la activación de la secreción hipotalámica de CRH, ADH y otras hormonas que estimulan la secreción hipofisaria de ACTH. Durante el estrés el ritmo circadiano de cortisol y ACTH desaparece y la retroalimentación negativa ejercida por los glucocorticoides puede no ser totalmente efectiva. La intensidad de la respuesta del eje al estrés puede también sufrir variaciones a lo largo del día, siendo mayor cuando los niveles del cortisol son más bajos (8).


Eje renina - angiotensina - aldosterona
Todos los componentes del eje renina-angiotensina-aldosterona presentan una variación de sus concentraciones plasmáticas a lo largo del día. La renina valorada como actividad de renina plasmática (ARP) tiene su máximo entre las 04:00 y las 08:00 horas y su mínimo alrededor de las 16:00 horas (8) (Fig. 2). El principal responsable de este ritmo de la ARP parece ser la concentración plasmática de renina, que a su vez depende de la diferencia entre su tasa de producción renal y su aclaramiento hepático. Sin embargo diversas evidencias sugieren que la liberación de renina por el riñón es el principal responsable del ritmo circadiano de la ARP, ya que el aclaramiento hepático muestra una menor variación. 

La secreción de renina parece estar ligada fundamentalmente a un ciclo de actividad-reposo y no a un ritmo luz-oscuridad. En ratas se ha observado la existencia de un ritmo circadiano de ARP que presenta sus máximos niveles durante el período de oscuridad, que coincide en estos animales con el comienzo de la actividad. Como la secreción de renina es un paso limitante del eje renina-angiotensina-aldosterona, las variaciones circadianas de la ARP van a condicionar en gran medida las variaciones de otros factores integrantes del eje como las concentraciones plasmáticas de angiotensina I y la angiotensina II circulantes, de forma que el perfil de ambas parece ser paralelo al de la ARP (9). 

Sin embargo, los cambios circadianos en la concentración plasmática de angiotensinógeno son mínimos y no parecen influir en los ritmos de angiotensina I y II (10). Teniendo en cuenta que la secreción de renina depende de numerosos factores, entre ellos la postura y la ingesta de sodio, cabe pensar que el ritmo circadiano de la ARP podría verse influenciado por dichos factores. Al pasar de la posición de decúbito a la de ortostatismo se produce un aumento de la secreción de renina por el riñón como consecuencia de la disminución del flujo sanguíneo renal y de la perfusión renal que se produce. 

Asimismo el aumento de la ingesta de sodio es bien conocido que produce una marcada reducción de la liberación de renina mediada por un aumento de la concentración de cloruro y sodio en la mácula densa del túbulo distal. A pesar de todo, diversos estudios han demostrado la persistencia del ritmo circadiano de la ARP de manera relativamente independiente de la postura o de la ingesta de sodio. Por ejemplo, en individuos en ortostatismo mantenido desde las 08:00 horas hasta las 20:00 horas se observa el comienzo de la caída de ARP alrededor de las 16:00 horas. Sin embargo, cuando los mismos individuos comienzan su ortostatismo a las 12:00 horas, no se observa prácticamente el aumento de ARP. 

La liberación de renina es estimulada también por las catecolaminas circulantes procedentes de la médula adrenal o por las liberadas localmente por los terminales del sistema nervioso simpático, de forma que las modificaciones circadianas de estas hormonas afectarán también al ritmo circadiano de la ARP de acuerdo a las propias modificaciones durante el período de 24 horas. El efecto de las catecolaminas sobre la ARP es de especial importancia en los individuos que permanecen en ortostatismo o deambulación durante todo el día (9,10).

Los niveles plasmáticos de aldosterona muestran una periodicidad caracterizada por la existencia de dos picos máximos durante el período de 24 horas, el primero durante las primeras horas de la mañana (alrededor de las 04:00 horas) y el segundo entre las 08:00 y las 12:00 horas. Como se ha citado para la renina, el ritmo de aldosterona plasmática y corticosterona plasmática está también asociado al ritmo actividad-descanso, encontrándose la acrofase al comienzo del ciclo de actividad, durante el período de oscuridad. 

La reversión del ciclo luz-oscuridad durante un período de varias semanas resulta también en un cambio similar de las acrofases de estos dos corticosteroides. El ritmo circadiano de la aldosterona, sin embargo, está influenciado no sólo por el ritmo de la ARP sino por otros factores que participan de manera importante en la regulación de la secreción de esta hormona. Los factores más importantes que afectan la secreción de aldosterona son la ACTH, la ARP y la concentración plasmática de potasio.

El primer aumento circadiano de aldosterona parece ser dependiente de la liberación de ACTH, y el segundo, del paso a la postura ortostática mediado por el aumento de la ARP. En individuos que permanecen en decúbito durante 24 horas el ritmo de ARP persiste, sin embargo, el ritmo circadiano de la excreción urinaria de aldosterona se reduce considerablemente o incluso llega a ser indetectable, sugiriendo la importancia de otros factores distintos de la ARP en el perfil circadiano de la aldosterona, al menos en ciertas circunstancias (11,12). 

La ingesta de sodio es capaz de modificar la secreción de aldosterona y alterar el patrón circadiano. En individuos normales la sobrecarga o la depleción de sodio modifican totalmente la pulsatilidad de la secreción de aldosterona. Sin embargo, parte de los efectos de la ingesta de sodio pueden estar a su vez mediados por las modificaciones de la secreción de renina en respuesta a éstos. Por ejemplo, en individuos sometidos a dieta baja en sodio la secreción de aldosterona se hace principalmente dependiente de la activación del sistema renina-angiotensina. Sin embargo, la regulación de la secreción de aldosterona y su ritmo circadiano por parte de la angiotensina II generada localmente en la corteza suprarrenal es bastante desconocido aunque no descartable. 

En algunos estudios se ha sugerido que una dieta baja en sal y alta en potasio incrementa el contenido adrenal de renina, por lo que cabría pensar en una regulación de la angiotensina local dependiente de la ingesta electrolítica. Sin embargo, no existe un acuerdo sobre el efecto específico de las variaciones de la concentración plasmática de potasio sobre el ritmo circadiano de aldosterona. 

En pacientes con hiperaldosteronismo primario, causado bien por un adenoma o por hiperplasia bilateral, se ha observado también una clara fluctuación circadiana de los niveles de aldosterona plasmática (12,13). Teniendo en cuenta que dichas fluctuaciones son paralelas a las del cortisol plasmático, y que la ARP es muy baja y sin fluctuaciones apreciables, parece ser que el ritmo de aldosterona en esta situación es principalmente dependiente del ritmo de la ACTH.

Sistema nervioso simpático y catecolaminas
La médula adrenal es la fuente principal de las catecolaminas medidas en el plasma, ya que la contribución del sistema nervioso simpático a dichos niveles parece ser mínima debido a que la liberación de catecolaminas en este caso se produce fundamentalmente a nivel local. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de adrenalina representan básicamente su producción adrenomedular, mientras que las concentraciones plasmáticas de noradrenalina representan un origen indefinido, en parte dependiente de su secreción adrenomedular y en parte dependiente de la liberación por terminales nerviosas simpáticas. 

La variación circadiana de adrenalina tiene su acrofase por la mañana con un pico máximo entre las 10:00 y las 12:00 horas, manteniendo niveles relativamente elevados hasta las 24:00 horas y a partir de este momento se produce un descenso progresivo para alcanzar su valor mínimo entre las 03:00 y las 06:00 horas. En el caso de la noradrenalina, también se observa un valor máximo entre las 10:00 y las 12:00 horas, con un comienzo del descenso a partir de las 01:00 horas, alcanzándose un valor mínimo aproximadamente a las 09:00 horas (14). 

El principal responsable de este ritmo parece ser el comienzo de la actividad física que se produce después del despertar. Los cambios posturales, en concreto, el ortostatismo parece ser el principal elemento responsable del incremento matutino de las catecolaminas plasmáticas, ya que dicho pico matutino desaparece en sujetos en decúbito prolongado (15). 

El mecanismo responsable del aumento de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas podría ser un aumento de su síntesis como consecuencia de un aumento de la actividad de la tirosina hidroxilasa, la enzima limitante en la biosíntesis de las catecolaminas. Asimismo, una reducción de su degradación no puede ser descartada como un posible mecanismo que contribuye al aumento de las concentraciones plasmáticas de catecolaminas.

A nivel del sistema nervioso central existe también un ritmo circadiano en la secreción no sólo de adrenalina y noradrenalina sino también de dopamina. El pico máximo se observa a las 02:00 horas y su valor mínimo a las 10:00 horas. Esta variación circadiana va a depender, en parte, de los niveles plasmáticos de su precursor, la tirosina, que a su vez presenta un ritmo circadiano que va a depender del patrón de ingesta de comida (16).

El papel de las catecolaminas secretadas por la médula adrenal es contribuir a mantener la homeostasis cardiovascular. Por lo tanto, una disminución de la presión arterial, de los niveles plasmáticos de glucosa, o de la disponibilidad de oxígeno conduce a un incremento agudo de la actividad de este sistema, dando lugar a un aumento de catecolaminas plasmáticas. Además, las catecolaminas y el sistema nervioso simpático se activan en respuesta al estrés tanto físico como emocional. 

No existe mucha información disponible sobre el impacto que estos estímulos puedan tener sobre el ritmo circadiano de las catecolaminas, pero algunos estudios sugieren que este patrón se mantiene como ocurre con otros sistemas, como el eje hipotálamo-hipofiso corticoadrenal o el sistema renina-angiotensina.

La activación del sistema nervioso simpático y las catecolaminas meduloadrenales ejercen importantes efectos sobre el sistema cardiovascular. Producen un aumento de la presión arterial por su efecto sobre las resistencias periféricas. Por sus efectos cronotrópico e inotrópico cardíacos estimulan la contractilidad y la frecuencia cardíaca aumentando la demanda de oxígeno en el corazón. Además produce un aumento de las resistencias coronarias con la consiguiente reducción del flujo sanguíneo coronario. 

Como se detallará más adelante en este capítulo, las catecolaminas son capaces además de estimular la agregación plaquetaria. Todos estos efectos sobre el sistema cardiovascular pueden producirse en presencia de niveles normales de catecolaminas medulares ya que su tasa de secreción basal es muy elevada. Por tanto, el incremento matutino de la actividad adrenérgica puede participar en la mayor incidencia de accidentes cardiovasculares observada en este momento del día (17,18).


Presión arterial y frecuencia cardíaca
La presión arterial (PA) y la frecuencia cardíaca (FC) siguen un ritmo circadiano que está estrechamente asociado al ciclo de sueño-vigilia. Por la noche, durante el reposo, se produce una disminución importante de la PA y la FC. Por la mañana se produce un aumento acusado de la presión arterial coincidente con el despertar y el inicio de la actividad, y durante las horas de vigilia diurnas se observan amplias oscilaciones tanto de la PA como de la FC, que podrían estar asociadas a las condiciones ambientales (Fig. 4). Durante el día, asimismo, cabe diferenciar dos picos, uno que ocurre alrededor de las 09:00 horas y otro alrededor de las 19:00 horas, junto con un pequeño valle alrededor de las 15:00 horas de la tarde (18,19).

La PA y la FC varían constantemente a lo largo del período de sueño. Durante los estadíos más profundos (3 y 4 no-REM) se observan los valores más bajos, mientras que en los estadíos menos profundos (1 y 2 no-REM) y en el sueño REM se observan valores de PA y FC más elevados, pero aun así son más bajos que los que se observan durante el día (19). La PA y la FC aumentan de manera brusca en las primeras horas de la mañana, coincidiendo con la hora del despertar (20), sugiriendo que es consecuencia del inicio de la actividad física (21,22). 

Este aumento parece ser gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas mayores (23). Esta diferencia podría depender de las diferentes características estructurales y funcionales de las arterias en ambos grupos de edad, más rígidas y menos distensibles a medida que la edad avanza. Las variaciones de la PA y la FC durante el día parecen estar relacionadas con la actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés. 

Los estudios realizados en personas que cambian frecuentemente de turno de trabajo sugieren que los perfiles circadianos de PA y FC se ven afectados fundamentalmente por las condiciones ambientales y por el sistema nervioso simpático más que por los ritmos circadianos endógenos (24). La PA y la FC se sincronizan estrechamente con los niveles de actividad y los horarios de trabajo y se ha demostrado que el cambio del perfil circadiano de la PA y la FC ocurre rápidamente, alrededor de 24 horas después del cambio de turno (24,25). No obstante, no se puede descartar totalmente la existencia de un ritmo circadiano intrínseco para la PA y la FC en los seres humanos, que podría estar enmascarado por las múltiples influencias externas. 

De hecho, en las ratas en las que se secciona el núcleo supraquiasmático se suprime el ritmo circadiano de la PA y la FC sin afectar al ciclo sueño-vigilia y a los ciclos de actividad motora. Los factores responsables de las variaciones de la PA y la FC en los períodos sueño-vigilia son principalmente el sistema nervioso simpático y las catecolaminas adrenomedulares y otros sistemas presores como el eje renina-angiotensina-aldosterona, la vasopresina, etc. 

Asimismo diversos mecanismos de regulación neuroendocrinos pueden tener un importante papel en la variación circadiana global de la PA y la FC, aunque su importancia en el reajuste de estas variables queda aún por establecer (26,27).

En la hipertensión arterial se puede modificar, en cierta medida, el perfil circadiano de la PA. Así, diferentes formas de hipertensión pueden mostrar un patrón circadiano distinto entre sí y al de los sujetos normotensos. En normotensos y en hipertensos esenciales generalmente se observa una caída de la presión arterial durante la noche, mientras que en ciertas formas de hipertensión secundaria (enfermedad de Cushing) el ritmo de la PA está abolido casi hasta en el 70% de los casos, e incluso en algunos pacientes los niveles más altos de PA se presentan durante la noche (28, 29, 30). 

Este aspecto tiene una gran relevancia para las consecuencias de la propia hipertensión, independientemente de su origen, ya que la pérdida de la caída normal de presión arterial por la noche parece acompañarse de una mayor afectación orgánica en el corazón, cerebro, vasos y riñón. El aspecto fisiopatológico y clínico del descenso nocturno de la presión arterial se desarrollará ampliamente en otro capítulo del libro.


Agregabilidad plaquetaria, coagulación y fibrinolisis.
El número de plaquetas circulante en la sangre periférica muestra una variación circadiana con valores máximos hacia las 19:00 horas. Sin embargo, la variación entre diferentes individuos es tan grande y la variación circadiana en el número de plaquetas es tan pequeño que las diferencias rítmicas circadianas en su rango de referencia son clínicamente irrelevantes para la evaluación de recuentos plaquetarios simples (31). 

Los cambios funcionales en las plaquetas circulantes, expresados como cambios en la agregabilidad debidos a la estimulación con ADP o adrenalina (32,11), o en adhesividad plaquetaria parecen, sin embargo, más relevantes. Las observaciones sobre el instante en el que se produce el pico circadiano en agregación plaquetaria varía entre diferentes investigadores (11), utilizando el umbral de estimulación con ADP y adrenalina como parámetros de referencia se ha descrito en sujetos sanos, un pico de agregación plaquetaria a las 09:00 horas con mayores valores durante el día que durante la tarde o la noche (Fig. 5). 

Las variaciones circadianas en la agregación plaquetaria parecen estar en paralelo con las variaciones circadianas en las concentraciones plasmáticas de adrenalina y noradrenalina. La estrecha relación entre la fisiología plaquetaria y los niveles de las catecolaminas, y posiblemente de otros neurotransmisores, es de interés en relación con los posibles mecanismos de las alteraciones rítmicas en la función plaquetaria y/o de la temporalización de este ritmo (33). 

El ritmo circadiano en la función plaquetaria puede contribuir a las variaciones circadianas en la incidencia de muerte súbita cardíaca (34, 35), infarto de miocardio (36), e infarto cerebral (37), que ocurren con mayor frecuencia a primeras horas de la mañana. Los ritmos circadianos en la actividad plaquetaria, junto con los de otros factores de coagulación (38) contribuyen asimismo a los cambios rítmicos de los estados de riesgo cardiovascular. La viscosidad sanguínea, y los niveles plasmáticos de fibrinógeno también aumentan en las primeras horas de la mañana, lo que contribuye a crear un estado de hipercoagulabilidad que puede favorecer la progresión de la trombosis. 

Sin embargo otros factores implicados en la coagulación, como la beta-tromboglobulina y el factor IV plaquetario no muestran un ritmo circadiano significativo. Por otra parte, los dos principales componentes del sistema fibrinolítico, el activador tisular del plasminógeno, t-PA, y su inhibidor el PAI-1, muestran ritmos opuestos (Fig. 6). La actividad del t-PA es máxima durante las horas del día y escasamente detectable durante la noche. Por el contrario, la actividad del PAI-1 es mayor durante la noche y menor durante el día. Esta actividad antifibrinolítica de las primeras horas del día puede contribuir de manera crucial a la mayor incidencia de episodios trombóticos cardiovasculares observada durante dicho período de tiempo.

Viscosidad sanguínea
Los eritrocitos se pueden considerar los responsables principales de los cambios en la viscosidad sanguínea. El número de glóbulos rojos circulante, la hemoglobina y el hematocrito muestran (39) un ritmo circadiano ampliamente reproducible y regular pero de baja amplitud, con acrofase situada alrededor de las 11:00 horas en adultos jóvenes y algo más temprano en individuos ancianos (41) (Fig. 7). 

Sin embargo, la amplitud de los ritmos circadianos en parámetros relacionados con los glóbulos rojos es muy pequeña y en medidas individuales puede incluso estar próxima a la imprecisión del método; por ello, es interesante desde el punto de vista fisiológico, pero poco relevante desde el punto de vista diagnóstico. El número de reticulocitos circulante muestra un ritmo circadiano con acrofase alrededor de las 01:00 horas (42).

El ritmo circadiano en los reticulocitos circulantes puede indicar una liberación periódica circadiana de estas células de la médula ósea y por ello puede ser utilizado como ritmo marcador para la ritmicidad de la médula. A pesar de los datos existentes, todavía no es posible establecer con certeza si estas modificaciones circadianas podrían ser relevantes para la mayor incidencia de accidentes cardiovasculares que se observa en la primera mitad de la mañana.

Leucocitos
El ritmo circadiano en la cuenta leucocitaria es altamente reproducible, como ha sido demostrado en diversos estudios (43,44). La acrofase se encuentra durante la tarde, entre las 21:00 y las 24:00 horas, con un cambio significativo en la cuenta leucocitaria (42). El ritmo circadiano en la cuenta total de glóbulos blancos, resulta de la composición de los ritmos circadianos de los distintos tipos de leucocitos (neutrófilos, linfocitos, etc.) algunos de los cuales muestran fases diferentes a lo largo de las 24 horas. Los neutrófilos circulantes muestran un ritmo circadiano con una acrofase alrededor de las 19:00 horas. 

La variación circadiana en los monocitos circulantes sigue un perfil similar al observado para los neutrófilos, aunque la variabilidad individual es mucho mayor. El ritmo circadiano en el número de eosinófilos circulantes presenta su acrofase durante las horas nocturnas, hacia las 02:00 horas. También en este caso la gran variabilidad existente entre diferentes sujetos conduce a intervalos de referencia excesivamente amplios. 

Por su relación con las concentraciones plasmáticas de corticosteroides, el ritmo circadiano en el número de eosinófilos ha sido utilizado en el pasado para evaluar la función de la corteza adrenal (45), y ese cambio predecible a lo largo del período circadiano podría todavía ser de interés a la hora de indicar la respuesta periférica de algún tejido diana a los corticosteroides.

El ritmo circadiano en el número de linfocitos circulante es un fenómeno muy regular y altamente reproducible a nivel poblacional, en pequeños grupos de sujetos, e incluso a nivel individual. La acrofase de este ritmo circadiano ocurre durante las horas nocturnas, con mayores valores entre la media noche y las 01:00 horas. Aunque los ritmos circadianos en el número de linfocitos son de las funciones periódicas más estables y reproducibles, los linfocitos circulantes no constituyen una población homogénea sino que consisten en subtipos funcionalmente muy diferentes. 

Algunos de los subtipos muestran a su vez un ritmo circadiano en su número y/o en su proporción relativa en la población de linfocitos total. En concreto, se han descrito variaciones circadianas en células T y en subconjuntos de células T (41, 46). En general, las variaciones más consistentes se encuentran en las células CD3 y CD4, mientras que con respecto a las células CD8 se ha observado que son casi constantes a lo largo de las 24 horas. 

La relevancia de estos ritmos para la morbimortalidad cardiovascular permanece aun por establecer, aunque debido a la participación de los leucocitos y en especial de los linfocitos T y de los macrófagos en la inestabilidad de la placa de ateroma, podrían teóricamente estar relacionados con la aparición de infartos de miocardio o accidentes cerebrales de origen trombótico.


Conclusiones
Después de lo expuesto anteriormente se podría concluir que el aumento durante la primera fase del día de la morbilidad y mortalidad cardiovascular parece ser el resultado de interacciones complejas entre numerosos sistemas de regulación entre los que cabe destacar, las catecolaminas y el sistema nervioso simpático, el eje renina-angiotensina-aldosterona, el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y las variaciones de la agregabilidad plaquetar, la coagulación, la fibrinolisis y la viscosidad sanguínea. 

En concreto el incremento matutino de la PA y la FC, a través de diversos mecanismos, podría favorecer aún más la aparición de accidentes cardiovasculares en este período del día. El aumento de la PA podría incrementar la posibilidad de rotura de placas ateroescleróticas susceptibles, por aumento del estrés mecánico hemodinámico. Tanto la elevación tensional como el aumento de la FC incrementan el consumo miocárdico de oxígeno, pudiendo favorecer el desencadenamiento de episodios de isquemia miocárdica en pacientes con reducción del flujo coronario por enfermedad vascular coronaria. 

El incremento del tono vascular que se produce a primeras horas de la mañana, en relación con el ritmo circadiano de diferentes mediadores, como las catecolaminas y el eje renina-angiotensina-aldosterona, parece contribuir también de forma decisiva a la concentración matutina de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares por causas isquémicas. En este sentido, el incremento relativo de la concentración de cortisol plasmático en las primeras horas de la mañana puede incrementar la sensibilidad vascular a estímulos vasoconstrictores como los de las catecolaminas, que muestran un marcado aumento de sus niveles plasmáticos durante las primeras horas de la mañana después del comienzo de la actividad física. 

Parecen ser especialmente relevantes las interacciones entre las catecolaminas y la agregabilidad plaquetar, en la medida que favorecen una mayor tendencia a la coagulación y con ello un mayor riesgo de accidentes trombóticos. Si a ello se suma el desequilibrio matutino entre factores fibrinolíticos y antifibrinolíticos, el aumento del número de eritrocitos y la viscosidad sanguínea parece que existe una justificación para la mayor incidencia de accidentes cardiovasculres en la primera fase del día. El conocimento de la cronobiología de los sistemas de regulación cardiovascular puede suponer una mejor aproximación para el diagnóstico y tratamiento de las patologías cardiovasculares.

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