HTA
Hipertensión Arterial

Guía de Tratamiento de HTA

Fármacos Utilizables en el Tratamiento de la Hipertensión Arterial
El arsenal terapéutico de los fármacos antihipertensivos es en la actualidad muy amplio y comprende diferentes grupos de fármacos con diversos mecanismos de acción. Los seis grupos o clases de fármacos que la Organización Mundial de la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión1 consideran como de primera línea son los diuréticos, bloqueantes beta-adrenérgicos, calcioantagonistas, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), alfabloqueantes y antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARAII). Otros fármacos de segunda línea son los vasodilatadores directos y los simpaticolíticos de acción central. Finalmente, en fase de investigación clínica se sitúan dos nuevos grupos, los antagonistas de la endotelina y los inhibidores de la vasopeptidasa. Las preferencias en la utilización de cada una de dichas familias debe establecerse en función de diversos parámetros, tales como el coste, la presencia de patología asociada (Tabla 3), la efectividad, los efectos secundarios, la tolerancia o el impacto sobre la calidad de vida.


Diuréticos
Los diuréticos son fármacos utilizados desde hace muchos años en el tratamiento de la HTA y con los que se tiene la experiencia más prolongada. Tienen la ventaja de su fácil manejo y bajo coste aunque, debido a sus efectos secundarios especialmente metabólicos, su prescripción se ha limitado y últimamente se han visto desplazados por otros grupos farmacológicos. 

No obstante, los diuréticos siguen siendo considerados como fármacos de primera elección en el tratamiento de la HTA, debido a que han demostrado en numerosos estudios controlados su capacidad para reducir la morbimortalidad cardiovascular asociada a la HTA. Además, en estudios recientes en los que se ha comparado el tratamiento clásico, básicamente con diuréticos tiazídicos y betabloqueantes, frente a los nuevos tratamientos con calcioantagonistas e IECA, no se ha demostrado que estos últimos tengan un mayor poder de prevención cardiovascular frente a los primeros (CAPPP⁵, STOP-2⁶, NORDIL⁷, INSIGHT⁸, ALLHAT⁹). Existen tres subgrupos diferentes de diuréticos: las tiazidas y derivados, los diuréticos del asa de Henle y los ahorradores de potasio.

Las tiazidas actúan principalmente en la porción proximal del túbulo contorneado distal, inhibiendo el cotransporte Na+-Cl- y aumentando la excreción urinaria de estos iones. Estos fármacos tienen una eficacia antihipertensiva superior a los diuréticos del asa, por lo que son preferibles en el tratamiento de la hipertensión arterial, salvo que ésta se asocie con insuficiencia renal, en cuyo caso se utilizarán diuréticos del asa, ya que las tiazidas pierden su efecto. Las tiazidas más utilizadas en nuestro país son la hidroclorotiazida y la clortalidona, así como el derivado indapamida que además se presenta en una formulación de liberación sostenida.

Los diuréticos del asa de Henle (furosemida y torasemida) ejercen su función en la zona medular de la rama ascendente del asa de Henle. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del cotransporte Na⁺-K⁺-Cl^-, con lo que se bloquea la reabsorción activa de sodio. Al igual que las tiazidas, estos fármacos producen una pérdida importante de potasio en la orina.

El tercer grupo de diuréticos lo constituyen la espironolactona y la amilorida. Esta última sólo se utiliza en asociación con tiazidas para evitar la hipopotasemia inducida por estas últimas. Por su parte, la espironolactona es un antagonista de los receptores de la aldosterona, por lo que inhibe la reabsorción de sodio en el túbulo distal. La espironolactona tiene además propiedades antifibróticas y antiproliferativas, derivadas del bloqueo de la acción de la aldosterona, especialmente a nivel cardíaco y vascular. El tratamiento con espironolactona ha demostrado alargar la supervivencia y mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva¹⁰. En la actualidad se están desarrollando otros antagonistas de la aldosterona con una acción más específica sobre el receptor, lo que presuntamente evitará algunos efectos secundarios de la espironolactona, especialmente la ginecomastia.

En el tratamiento de la HTA se recomienda la utilización de un diurético tiazídico o derivado, ya sea sólo o asociado con un diurético ahorrador de potasio. Los diuréticos del asa deben reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardíaca asociadas. Además, los diuréticos constituyen una buena terapia de asociación, especialmente con bloqueantes betaadrenérgicos, IECA o ARAII, al presentar mecanismos de acción complementarios y disminuir la incidencia de efectos secundarios.

Los efectos secundarios de los diuréticos son relativamente frecuentes, especialmente a nivel bioquímico, lo que limita su utilización y matiza su bajo coste. El más importante es sin duda la hipopotasemia, que aparece tanto con diuréticos tiazídicos o del asa. La aparición de hipopotasemia puede compensar el teórico efecto beneficioso de los diuréticos en la morbimortalidad cardiovascular. De hecho, un análisis a posteriori del estudio SHEP demuestra que los pacientes ancianos con HTA sistólica aislada que desarrollan hipopotasemia durante el tratamiento diurético, no presentan una disminución de la incidencia de eventos cardiovasculares respecto a placebo¹¹. Otros efectos secundarios del tratamiento diurético son la hiperpotasemia con la utilización de antialdosterónicos, especialmente si se utilizan en combinación con IECA, ARAII o en pacientes con deterioro de la función renal; la hipomagnesemia, por pérdidas urinarias, la hiperuricemia con los diuréticos tiazídicos que interfieren en la secreción tubular, la hiperglicemia, con tiazidas a dosis elevadas o con diuréticos del asa, la hiperlipidemia, la impotencia y la disminución de la libido.


Betabloqueantes

Los betabloqueantes son fármacos que han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto antihipertensivo. El primer betabloqueante utilizado como fármaco antihipertensivo fue el propranolol, desarrollándose posteriormente un gran número de derivados que difieren entre sí por sus propiedades farmacológicas, tales como su cardioselectividad, actividad simpaticomimética intrínseca, actividad estabilizante de la membrana, liposolubilidad o bloqueo alfa asociado, lo que confiere a esta familia de fármacos una gran heterogeneidad. Los principales compuestos utilizados en nuestro país son el atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, nebivolol y carvedilol, éste último con actividad de bloqueo alfa asociado.

Los betabloqueantes reducen la presión arterial en pacientes hipertensos, pero no en sujetos normotensos. Además atenúan la respuesta presora inducida por el ejercicio dinámico pero no por el ejercicio isométrico. No obstante, los mecanismos responsables de su efecto hipotensor no están dilucidados. Entre ellos se han implicado:

El tratamiento agudo con betabloqueantes reduce el gasto cardíaco, pero no se acompaña de una reducción paralela de la presión arterial, ya que se produce un aumento reflejo de las resistencias vasculares periféricas. El descenso de la presión arterial se produce tras varios días de tratamiento, cuando las resistencias vasculares vuelven a los valores basales y se mantiene el gasto cardíaco disminuído.

Es conocido que el bloqueo de los receptores ß1 de las células yuxtaglomerulares inhibe la liberación de renina. Algunas evidencias apuntan a que esta inhibición jugaría un papel importante en su efecto hipotensor. Los betabloqueantes son más efectivos en sujetos jóvenes que en ancianos y la ARP es superior en aquéllos que en estos últimos. Además, la asociación de betabloqueantes y IECA, fármacos que bloquean el sistema renina-angiotensina, no tiene efecto sinérgico. Ciertos hechos indican que el efecto hipotensor de los betabloqueantes no puede atribuirse únicamente a este mecanismo. En primer lugar, no existe correlación entre el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes y los niveles de ARP. Además, las dosis necesarias para inhibir la ARP son inferiores a las dosis precisas para obtener un efecto hipotensor.

Se ha postulado que los betabloqueantes podrían ejercer su efecto hipotensor a nivel del SNC, ya que se ha demostrado que su infusión intraventricular en animales de experimentación reduce el tono simpático e induce un descenso de la presión arterial. Sin embargo, los betabloqueantes hidrofílicos, que atraviesan escasamente la barrera hematoencefálica, tienen un efecto hipotensor similar a los betabloqueantes liposolubles.

Se ha sugerido que el tratamiento crónico con betabloqueantes produciría un reajuste de los barorreceptores, aunque es dudoso que este mecanismo juegue un papel en su efecto antihipertensivo.

Los receptores b₂-adrenérgicos a nivel presináptico facilitan la liberación de noradrenalina por la terminal nerviosa simpática, por lo que su bloqueo reduciría el tono alfa-adrenérgico vascular favoreciendo la vasodilatación. Este mecanismo explicaría el descenso de las resistencias vasculares que se produce al cabo de algunos días de tratamiento con betabloqueantes. Sin embargo, el hecho de que los betabloqueantes ß1-selectivos reduzcan la presión arterial de forma similar a los no selectivos y que los agentes bloqueantes ß2-selectivos carezcan de efecto hipotensor cuestionan la importancia de este efecto.

Se ha observado que el tratamiento prolongado con betabloqueantes produce un aumento de los niveles plasmáticos y de la excreción urinaria de prostaciclina y PGE₂. Por otra parte, el uso de antinflamatorios no esteroideos, que inhiben la síntesis de protaglandinas, atenúa el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes. Por ello, el aumento de la síntesis renal y vascular de prostaglandinas vasodilatadoras podría ser uno de los mecanismos que medien el efecto hipotensor de estos fármacos.

La HTA se caracteriza por un aumento de la concentración intracelular de calcio en la fibra muscular lisa, lo que favorece la vasoconstricción y el aumento de las resistencias vasculares. Se ha demostrado que la reducción de la PA obtenida con el tratamiento betabloqueante se acompaña de una disminución de los niveles de calcio citosólico en hematíes y plaquetas.

Actualmente se acepta que ninguno de los mecanismos expuestos explicaría aisladamente el efecto hipotensor de los betabloqueantes, por lo que debemos considerar que existe más de un mecanismo responsable y que la importancia relativa de cada uno de ellos varía entre los distintos betabloqueantes.

Los betabloqueantes han demostrado ampliamente su eficacia, tanto en monoterapia como asociados, en el tratamiento de la hipertensión arterial ligera-moderada, así como en la prevención de sus complicaciones cardiovasculares. Son relativamente más eficaces que los diuréticos en la prevención de la enfermedad coronaria¹², han sido los primeros fármacos que han demostrado una prevención clara del reinfarto en pacientes con cardiopatía isquémica¹³ y aumentan la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca^14-16. En general, la respuesta hipotensora a los betabloqueantes es mayor en los pacientes hipertensos jóvenes, los varones y los sujetos de raza blanca. Estos fármacos están especialmente indicados en la hipertensión que cursa con renina elevada, gasto cardíaco elevado, taquiarritmias, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía hipertrófica, estrés, ansiedad, migraña o hipertiroidismo. Por otro lado, su eficacia antihipertensiva es inferior en sujetos ancianos o de raza
negra.

Los betabloqueantes no están exentos de efectos secundarios que limitan su uso. Los más importantes se derivan de su acción sobre el corazón, es decir, la bradicardia y la depresión de la conducción AV, y por su efecto inotrópico negativo que puede descompensar un cuadro de insuficiencia cardíaca al inicio del tratamiento, a pesar de que a la larga el efecto es beneficioso. A nivel pulmonar pueden provocar broncoespasmo en pacientes asmáticos o con enfermedad pulmonar obstructiva crónica por bloqueo de los receptores ß2 bronquiales. De utilizarse en estos individuos deben prescribirse betabloqueantes cardioselectivos y debe estrecharse la vigilancia. A nivel vascular periférico, el bloqueo de los receptores ß₂ de la pared vascular causa vasoconstricción, por lo que pueden causar frialdad de extremidades o empeorar una enfermedad de Raynaud o una claudicación intermitente preexistente. A nivel del sistema nervioso central, los betabloqueantes liposolubles, que son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica, pueden provocar trastornos del sueño, como pesadillas o alucinaciones, depresión o alteraciones a nivel de la esfera sexual. Finalmente, a nivel metabólico, el bloqueo beta puede reducir la actividad de la lipoproteinlipasa dando lugar a un aumento de las VLDL y de los triglicéridos, así como un descenso del HDL-colesterol, lo que podría empeorar el perfil aterogénico de algunos pacientes. Asimismo, los betabloqueantes deben administrarse con cautela a enfermos con diabetes mellitus, dado que pueden bloquear la descarga catecolamínica que se produce en las hipoglucemias agravándola y enmascarando su clínica. Además, recientemente se ha sugerido la posibilidad de un mayor desarrollo de diabetes mellitus en pacientes hipertensos tratados durante largos períodos de tiempo con betabloqueantes, en contraposición con el resto de fármacos¹⁷. A pesar de ello, el tratamiento con betabloqueantes es capaz de prevenir las complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes de forma similar a los IECA¹⁸.

Los betabloqueantes potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los vasodilatadores, calcioantagonistas, diuréticos o alfabloqueantes. Su asociación con calcioantagonistas tipo verapamilo o diltiazem aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardíaca. La asociación con digoxina incrementa el riesgo de bradicardia y bloqueo AV, pero no atenúa el aumento de la contractilidad cardíaca inducida por ésta. Los antiinflamatorios no esteroideos, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor de los betabloqueantes al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras.

En suma, los betabloqueantes son fármacos eficaces en el tratamiento de la HTA sin complicaciones o en enfermos jóvenes en los que puede demostrarse un aumento de la frecuencia o del gasto cardíaco, así como en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Están básicamente contraindicados en pacientes con bloqueo aurículo-ventricular de 2^o y 3^er grado, bradicardia (< 45 lpm), enfermedad del seno e hiperreactividad bronquial, y relativamente contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica.


Calcioantagonistas

Al igual que los betabloqueantes, los antagonistas del calcio son fármacos inicialmente empleados para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, que posteriormente ampliaron su campo de acción al de la HTA, gracias a sus propiedades hipotensoras.

Existen tres grupos principales de calcioantagonistas: las dihidropiridinas (nifedipino, nitrendipino, nicardipino, amlodipino, felodipino, lacidipino, lercanidipino y barnidipino), las benzotiazepinas (diltiazem) y fenilalquilaminas (verapamilo). Mientras que la primera tiene un efecto predominantemente vascular, las dos últimas familias poseen acciones cardíacas, electrofisiológicas y vasculares.

El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales de calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior celular. El descenso de la concentración de calcio libre citosólico en las células musculares lisas arteriolares condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las cifras de presión arterial.

A nivel cardíaco producen vasodilatación coronaria. Asimismo, tienen un efecto cronotrópico e inotrópico negativos in vitro. Sin embargo, estos efectos pueden quedar contrarrestados in vivo por la activación adrenérgica refleja en el caso de las dihidropiridinas, aunque se mantiene con el verapamilo y diltiazem. También son capaces de reducir la hipertrofia ventricular izquierda, aunque evitan la progresión de la ateromatosis.

A nivel vascular los calcioantagonistas mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos. También inhiben la agregación plaquetaria con una potencia similar al dipiridamol, probablemente por bloqueo de la entrada de calcio en la plaqueta. Los calcioantagonistas tienen un efecto neutro sobre el metabolismo hidroelectrolítico, hidrocarbonado y lipídico.

A pesar de que son fármacos que vienen siendo utilizados desde hace casi dos décadas, su eficacia en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular data de estudios recientes, mientras que su eficacia en prevención secundaria está todavía por demostrar. El tratamiento con calcioantagonistas disminuye la tasa de AVC en pacientes ancianos con HTA sistólica aislada¹⁹ y la enfermedad coronaria en pacientes con HTA en los que se reduce la PA hasta 80 mmHg20. Recientemente se han publicado tres estudios (STOP-2⁶, NORDIL⁷ e INSIGHT⁸) que comparan el grado de protección del tratamiento calcioantagonista (dihidropiridinas y diltiazem) con el tratamiento diurético y/o betabloqueante en la HTA. Los datos que se derivan de todos ellos es que los calcioantagonistas poseen un efecto protector similar al de los tratamientos antihipertensivos convencionales, por lo que respecta a la prevención de morbilidad y mortalidad cardiovascular^6,8.

Las dihidropiridinas producen una vasodilatación arteriolar que es la causa del descenso de presión. Su mayor desventaja consiste en la frecuente aparición de efectos secundarios en casi una tercera parte de los pacientes. Dichos efectos secundarios son derivados de la vasodilatación cutánea y se manifiestan principalmente por cefalea, sofocación y edemas maleolares. Los dos primeros efectos han ido disminuyendo en frecuencia con la comercialización de la nuevas dihidropiridinas de vida media más larga, aunque los edemas maleolares siguen siendo una causa que obliga a la suspensión del tratamiento en casi un 10 % de los pacientes.

El verapamilo y el diltiazem tienen una acción vasodilatadora periférica inferior a la de las dihidropiridinas. Son mejor tolerados aunque su potencia antihipertensiva es claramente menor. Estos dos fármacos actúan también a nivel cardíaco inhibiendo la actividad del nódulo sinusal y la conducción aurículo-ventricular, por lo que están contraindicados en pacientes con trastornos de la conducción. Además, en pacientes con insuficiencia cardíaca el verapamilo y el diltiazem están desaconsejados por sus efectos inotrópicos negativos. Asimismo, es desaconsejable su asociación con betabloqueantes por la sinergia de sus efectos a nivel cardíaco. El verapamilo puede producir estreñimiento importante que en ocasiones obliga a retirar el tratamiento.

En suma, los calcioantagonistas son fármacos eficaces en el tratamiento de la HTA, al disminuir sus complicaciones cardiovasculares. Los calcioantagonistas están especialmente indicados en pacientes hipertensos de edad avanzada, de raza negra o con niveles bajos de actividad renina plasmática. También están indicados en pacientes con enfermedad cerebrovascular o en pacientes asmáticos.


Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina

Los primeros IECA fueron una serie de péptidos obtenidos del veneno de una víbora brasileña, la Bothrops jararaca. A pesar de su capacidad para producir descensos de la PA, el que hubieran de ser administrados por vía parenteral y tuvieran una acción fugaz los hizo inútiles para la práctica clínica. Posteriormente, la investigación farmacéutica sintetizó el captopril, el primer IECA activo por vía oral. Tras una década de utilización del captopril han aparecido multitud de sustancias con capacidad de inhibir la ECA que difieren básicamente del captopril por tener una vida media más prolongada, lo que permite su utilización en una sola dosis diaria.

El mecanismo de acción de los IECA es debido a la inhibición de la formación de angiotensina II a partir de la angiotensina I. Si su efecto hipotensor es debido fundamentalmente a su acción sobre la angiotensina II circulante o sobre la generada a nivel tisular es todavía una incógnita. Los IECA producen, asimismo, una disminución de la secreción de aldosterona inducida por la angiotensina II e impiden la degradación de bradiquinina, aumentando los niveles de dicho péptido vasodilatador.

Los IECA son actualmente considerados fármacos de primer escalón en el tratamiento de la HTA y han demostrado su capacidad de prevenir eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos no complicados (estudios CAPPP⁵ y STOP-2⁶). En terapia combinada son especialmente eficaces en asociación con diuréticos tiazídicos o del asa, ya que previenen la formación de angiotensina II inducida por la activación de la secreción de renina producida por los diuréticos. La asociación con calcioantagonistas es asimismo eficaz, dado que bloquean el aumento reflejo en la actividad del sistema renina-angiotensina que inducen muchos calcioantagonistas, especialmente de la familia de las dihidropiridinas. El éxito terapéutico de esta clase farmacológica ha motivado la comercialización de un gran número de moléculas de la misma familia con muy pequeñas diferencias entre ellas. En nuestro país se dispone de captopril, enalapril, quinapril, lisinopril, ramipril, perindopril, cilazapril, fosinopril, benazepril, trandolapril y espirapril.

Una de las mayores ventajas que poseen los IECA es que pueden administrarse de manera segura en la mayoría de situaciones en las que la HTA va acompañada de otras patologías asociadas. Los IECA reducen la hipertrofia ventricular izquierda y diversos estudios muestran además una clara mejoría de la supervivencia de los pacientes con infarto de miocardio y disfunción ventricular tras el tratamiento con IECA^21,22. Los IECA han revolucionado asimismo el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva en la última década, demostrando una mejoría de la supervivencia en los pacientes tratados con dichos fármacos^23,24. Además, los IECA mejoran la distensibilidad arterial de grandes vasos y parecen tener un efecto antiaterosclerótico en animales de experimentación. En la enfermedad cerebrovascular y en la arteriopatía periférica reducen la PA sin disminuir el flujo cerebral o periférico. Finalmente, los IECA están especialmente indicados en la HTA asociada a la diabetes mellitus, dada su capacidad de prevención de las complicaciones micro y macrovasculares¹⁸, de la enfermedad coronaria y de la progresión de la nefropatía²⁵.

Los IECA están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y deben utilizarse con extremas precauciones en la HTA vasculorrenal, dado que pueden precipitar un fracaso renal agudo en individuos monorrenos o con estenosis bilateral de la arterial renal.

Los efectos secundarios de los IECA son principalmente la aparición, en algunos pacientes, de tos seca no productiva, cuyo mecanismo es en la actualidad desconocido, aunque podría estar relacionado con la liberación de bradiquinina. También se han descrito casos aislados de angioedema, el cual aparece con las primeras dosis y refleja, probablemente, un fenómeno de hipersensibilidad. En pacientes con insuficiencia renal pueden producir un deterioro transitorio de la función renal debido a la disminución en el filtrado glomerular.

En resumen, los IECA son un grupo farmacológico de gran eficacia en la HTA, tanto no complicada, como asociada a complicaciones cardiovasculares, especialmente cardíacas.


Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II

Son fármacos que producen, al igual que los IECA, un bloqueo del sistema renina-angiotensina, mediante el antagonismo específico del receptor AT1 de la angiotensina II. Al primer antagonista del receptor AT1 descubierto, el losartán, le han seguido la aparición de otras moléculas como el valsartán, irbesartán, candesartán, telmisartán y eprosartán. Se ha sugerido que el bloqueo específico del receptor AT1 de la angiotensina II desplazaría a dicha molécula hacia otros subtipos de receptores, como el AT2, de efectos supuestamente antiproliferativos y proapoptóticos. No obstante, la relevancia clínica de dichas propiedades farmacológicas es hoy por hoy, meramente especulativa.

En pacientes con HTA, la administración de los ARAII desciende la PA a valores normales en aproximadamente la mitad de los pacientes hipertensos. Debido a la acción sinérgica, dicho efecto aumenta cuando se administra de forma simultánea un diurético. Por su peculiar y específico mecanismo de acción, su efecto antihipertensivo es aditivo al de los IECA, con los que puede asociarse para bloquear a niveles distintos el sistema renina-angiotensina. El inicio de acción es más gradual que el obtenido con los IECA, probablemente debido a la ausencia del efecto sobre la bradiquinina. Al igual que los IECA, la disminución de la PA con estos fármacos no se acompaña de taquicardia refleja y a diferencia de aquéllos no causan tos ni angioedema. Este hecho hace que los ARAII estén particularmente indicados en pacientes que hayan presentado una respuesta favorable a los IECA, pero en los que dicho tratamiento haya tenido que suspenderse por la tos. En cualquier caso, de entre todos los antihipertensivos son los mejor tolerados (sus efectos adversos son similares al placebo) y con eficacia similar, lo que los convierte en fármacos de primera elección.

No existen hasta el momento estudios finalizados que hayan evaluado el efecto de los ARAII sobre la protección cardiovascular en la HTA no complicada, aunque varios de ellos están en fase de desarrollo. Sí se conocen algunos datos sobre estudios de mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca. Hasta el momento los dos estudios finalizados han demostrado un efecto similar al obtenido con IECAS (ELITE II²⁶). Por lo que respecta a la combinación IECA y ARAII, el estudio VAL-HefT²⁷ ha demostrado una mejoría del objetivo combinado de mortalidad y empeoramiento del fallo cardíaco frente a IECA solo. Finalmente, y al igual que los IECA, se encuentran contraindicados en mujeres embarazadas o lactantes.


Alfabloqueantes

El único alfabloqueante útil en el tratamiento de la HTA es actualmente la doxazosina, que actúa bloqueando específicamente los receptores alfa₁-postsinápticos. Tiene la ventaja de producir un descenso del LDL-colesterol y de los triglicéridos y un aumento del HDL-colesterol, así como de mejorar la resistencia a la insulina y la sintomatología debida a la hi-perplasia benigna de próstata. Los alfabloqueantes pueden utilizarse asociados a diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas, IECA y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

La principal desventaja de su utilización, que era la aparición del «síndrome de la primera dosis» consistente en un descenso brusco de la PA con hipotensión ortostática y en algunos casos síncope, al inicio del tratamiento con prazosina o después de aumentos bruscos de su dosis, no lo presenta la doxazosina, cuya formulación de liberación lenta minimiza dichos efectos adversos. El papel de la doxazosina en el tratamiento de la HTA en monoterapia ha sido recientemente cuestionado al detectarse un aumento en la incidencia de insuficiencia cardíaca en comparación con el tratamiento diurético, hecho que ha motivado la suspensión de la rama de tratamiento con doxazosina en el estudio ALLHAT⁹.


Simpaticolíticos de Acción Central

Los fármacos hipotensores centrales han sido probablemente los más utilizados en nuestro país hasta la década de los 80, especialmente la reserpina y la alfametildopa, aunque posteriormente su uso se ha ido reduciendo debido a la elevada frecuencia de efectos secundarios, entre los que destacan la depresión, vértigo, hipotensión ortostática y sequedad de boca, lo que interfiere considerablemente con la calidad de vida de los pacientes. Además presentan numerosas interacciones farmacológicas con otros medicamentos, lo que dificulta su administración.

Estos fármacos ejercen su acción mediante la estimulación de los receptores alfa₂-adrenérgicos a nivel del sistema nervioso central, reduciendo el tono simpático periférico. Recientemente, se han sintetizado dos nuevas moléculas, la moxonidina y la rimelnidina, que estimulan de forma más específica el subtipo de receptores imidazolínicos I1, hecho que parece constituir una ventaja por la menor aparición de efectos secundarios a nivel central.


Vasodilatadores

Son fármacos que actúan directamente sobre la pared vascular produciendo su relajación y la consiguiente reducción de las resistencias periféricas totales.

El inconveniente principal radica en el aumento del tono simpático que sigue a la vasodilatación, y que se manifiesta por una taquicardia refleja, un aumento del gasto cardíaco y del consumo miocárdico de oxígeno. Asimismo, aumentan la liberación de renina por el aparato yuxtaglomerular, lo que conlleva una retención de sodio y agua. Estos efectos contrarrestan el efecto hipotensor de estos fármacos y favorecen la aparición de angina en pacientes coronarios. Además, el incremento del tono simpático impediría la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda asociada al descenso de presión, por lo que estos fármacos no pueden utilizarse en monoterapia. Por otro lado, tampoco mejoran la distensibilidad arterial a nivel de grandes vasos.

La hidralazina y el minoxidil son los dos vasodilatadores disponibles por vía oral. Su uso queda limitado al tratamiento de la hipertensión refractaria, asociados con otros fármacos hipotensores, especialmente diuréticos y betabloqueantes y, en el caso de la hidralazina, a la HTA inducida por el embarazo. Durante el tratamiento con hidralazina se ha descrito un síndrome similar al lupus, con fiebre, exantema, artralgias y mialgias. El principal efecto secundario del minoxidil es el hirsutismo, el cual puede limitar su uso, especialmente en mujeres. Estos fármacos están contraindicados en pacientes con cardiopatía isquémica por el riesgo de agravar su clínica al aumentar la demanda miocárdica de oxígeno. El diazóxido y el nitroprusiato son vasodilatadores de uso intravenoso y su indicación se limita al tratamiento de las emergencias hipertensivas.


Nuevos Grupos o Moléculas de Posible Utilización en el Futuro

El descubrimiento de la existencia de la endotelina, un péptido vasoconstrictor sintetizado en la célula endotelial y de enorme potencia, originó la posibilidad del desarrollo de antagonistas de sus receptores que evitaran los efectos de este péptido endógeno. El antagonista del receptor más desarrollado es el bosentan, que se une de forma no competitiva al receptor de la endotelina y evita la acción de esta última. Hasta el momento un estudio clínico en casi 300 pacientes hipertensos ha demostrado un efecto antihipertensivo similar al de enalapril, sin observarse activación refleja de los sistemas nervioso simpático o renina-angiotensina.

Otro de los grupos de fármacos de reciente desarrollo es el de los inhibidores de la vasopeptidasa. A pesar de que se les conoce por este nombre, en realidad se trata de moléculas inhibidoras de la ECA que además tienen la capacidad de inhibir las endopeptidasas que catabolizan los péptidos natriuréticos, principalmente el péptido natriurético atrial. De esta manera combinan un efecto de inhibición de la formación de angiotensina II (al inhibir la ECA) con otro de aumentar los niveles de péptidos natriuréticos y vasodilatadores (al inhibir las endopeptidasas que los inactivan). La molécula más desarrollada de esta familia es el omapatrilato. Estudios preliminares sugieren una potencia antihipertensiva similar a la combinación de un IECA con diurético, aunque con la aparición frecuente de efectos secundarios consistentes en rubefacción cutánea.

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