HTA
Hipertensión Arterial

Ritmo circadiano de presión arterial y riesgo cerebrovascular

Desde un punto de vista epidemiológico podemos considerar a la HTA y a la edad como los factores de riesgo más importantes en la aparición y evolución de la enfermedad cerebrovascular en todas sus manifestaciones. En los estudios epidemiológicos clásicos se nos informaba de una relación continua entre cifras de PA (sistólica y diastólica) y la probabilidad de sufrir tanto procesos cerebrovasculares isquémicos como hemorrágicos, aunque también en estos estudios se evidenciaba que la correlación observada entre cifras tensionales y daño vascular era relativamente pobre. 

Ello ha motivado la búsqueda de parámetros que nos mejoren esta sensibilidad predictiva tal como luego veremos. Además, y de forma similar, tanto la edad como la HTA son los principales factores implicados en dos patologías que hoy adquieren una especial significación social dado el envejecimiento progresivo de las sociedades desarrolladas: nos referimos a la demencia vascular, a la que se considera como la segunda causa de demencia después de la enfermedad de Alzheimer, y a la enfermedad de Binswanger1. 

En la primera podemos incluir aquellas enfermedades que pueden lesionar el tejido cerebral por mecanismos vasculares, ocasionando el deterioro de múltiples funciones cognitivas2. A su vez, la enfermedad de Bins-wanger es una forma de demencia vascular cuya fisiopatología y terminología son controvertidas, pero que incluye una demencia subcortical a la que pueden añadirse diversas manifestaciones clínicas y radiológicas características aunque no específicas, puesto que la única técnica diagnóstica específica es la patológica3. 

Manifestaciones clínicas habituales serían la existencia de un síndrome lacunar, trastornos de la marcha de tipo frontal, síndrome parkinsoniano de la mitad inferior del cuerpo, síndrome pseudobulbar, incontinencia de orina, episodios confusionales, síncopes, crisis convulsivas, todo enmarcado en un cuadro len-tamente progresivo con períodos de fluctuación4.
La medición precisa de este daño cerebrovascular es un paso necesario en la valoración de las relaciones fisiopatológicas y en la interpretación adecuada de los beneficios terapéuticos. 

En neurología esta afectación orgánica es cuantificable a través de diversos procedimientos, siendo las técnicas neurorradiológicas las más usualmente utilizadas dada su sensibilidad y factibilidad. Por ello se ha descrito un concepto radiológico, trasunto de cambios anatómicos, ampliamente utilizado hoy día como es el de leucoaraiosis5. Con él se describen cambios radiológicos en la sustancia blanca en forma de rarefacción, detectables sobre todo a través de la utilización de la resonancia magnética, y que, a través de múltiples evidencias clínicas, radiológicas, epidemiológicas y patológicas, conocemos que son una consecuencia de la isquemia crónica de la sustancia blanca cerebral6.

En fechas recientes, en la patogenia del daño vascular relacionado causalmente con los procesos arriba apuntados, se ha implicado, además de los factores de riesgo clásicos citados antes en parte, a diversas alteraciones funcionales hemodinámicas7 que, valoradas junto a aquellos factores, mejorarían la capacidad predictora (hata ahora poco sensible y consistente) del riesgo vascular. Y estas alteraciones hemodinámicas no sólo dependen de una dificultad de irrigación causada por cambios estructurales directamente relacionados con los factores de riesgo antes apuntados (recordemos principalmente la HTA y la edad), sino también a cambios funcionales que impiden la respuesta autorreguladora normal para adaptarse a los cambios de la presión de perfusión. 

Entre estos cambios funcionales podriamos citar a alteraciones hemorreológicas8 (por ejemplo, hiperviscosidad, atribuible a su vez a diversos factores, tales como hiperglobulinemia, trombocitosis, policitemia, severa hiperlipidemia, etc.) que no son motivo de nuestra revisión, y a diversas disfunciones hemodinámicas tales como hipotensiones (yatrogénicas o espontáneas), síncopes y lipotimias, bajo gasto secundario a cardiopatías, a arritmias cardíacas o a situaciones de hipoxia9. Por ello en la valoración global del impacto hemodinámico, además de los valores absolutos de la PA, habitualmente valorada a través de lo que conocemos como PA casual, otras variables tensionales pueden ser también importantes, tales como los cambios en el perfil circadiano de la PA, es decir, en el perfil de PA de 24 horas, datos que son fácilmente obtenibles hoy día mediante la utilización de monitorización ambulatoria de PA (MAPA) durante 24 horas, tecnología que nos ha hecho posible analizar la PA desde un punto de vista cronobiológico. 

La importancia teórica de estos cambios circadianos reside en el hecho de que precisamente pueden reflejar alteraciones funcionales de tipo hemodinámico que, como hemos visto antes, pueden tener gran importancia tanto sobre el riesgo cardiovascular en general como sobre el cerebrovascular en particular. En la valoración de los datos disponibles sobre este tema concreto vamos a centrar esta somera revisión.

MAPA como medida del daño vascular
Ya decíamos antes que, dado que la PA es altamente variable, es lógico presuponer que las mediciones asiladas reflejan de una manera muy pobre la realidad de los cambios de PA durante 24 horas y, por tanto, que son pobres predictores del riesgo global. Además de una mejor información sobre los valores “reales” de PA (y consecuentemente mejor predicción del riesgo) esta nueva tecnología aporta otros valores (además de los promedios globales) que nos pueden ayudar a entender la falta de una correlación más estrecha entre daño vascular y cifras de PA, y aportamos valores o criterios que suplan esta carencia. Ya hace años que conocemos que la media de PA obtenida por registro de 24 horas es superior a la información que nos aporta la PA casual en la medición del daño orgánico en general10. 

Si en otros campos de la epidemiología cardiovascular ya está bien definido que la medida de la PA mediante MAPA es un mejor predictor del riesgo de mortalidad cardiovascular o de la existencia de daño orgánico11 (valorado, por ejemplo, a través de la existencia de hipertrofia ventricular izquierda), no es extraño que diversos investigadores hayan centrado su interés en definir mejor cuál es la relación entre diversos parámetros cronobiológicos y el daño vasculocerebral. Los resultados son por el momento confusos y aparentemente contradictorios. Intentaremos resumirlos a continuación y reflexionar sobre la significación de los datos que nos aporta.

MAPA y daño vascular cerebral
De forma similar a lo que ocurre en el riesgo cardiovascular global, sabemos que las medias de PA obtenidos mediante MAPA son mejores predictores del riesgo cerebrovascular que las medidas aisladas (casuales) de la PA12. Cabe preguntarse si, además de esta mayor precisión pronóstica que nos aportan los promedios globales obtenidos por esta nueva tecnología, cabe añadir otros parámetros que nos añadan una información más precisa en función de diferentes perfiles circadianos. 

Probablemente una de las primeras referencias bibliográficas sobre el diferente riesgo atribuible a un diferente perfil circadiano, a pesar de medias de PA similares, procede de uno de los autores que mejor conocen y han difundido el uso del registro de PA de 24 horas. O’Brien et al en su breve carta de 1988 publicada en el Lancet13 destacaban que, a través de datos recogidos de 123 pacientes a los que consecutivamente se les aplicó una MAPA, la prevalencia de accidentes cerebrovasculares (ACV) fue significativamente superior en aquellos sujetos que los autores clasificaban como non-dipper, es decir, aquellos hipertensos que no presentaban una reducción fisiológica de la PA durante la noche (interpretada como una caída de al menos 10 mmHg de presión arterial sistólica [PAS] y de 5 mmHg de PA diastólica [PAD]) en comparación con las medias diurnas de PA. La prevalencia observada era de hasta siete veces superior en este grupo en el que otras múltiples variables posiblemente influyentes (edad, sexo, peso, media de PA diurna, tratamiento) no se diferenciaban del grupo dipper.

Coincidentemente, Hayashi et al observaron una ausencia de la caída fisiológica de la PA nocturna en hipertensos seniles con enfermedad cerebrovascular14, mientras que Lip et al describieron lo mismo en pacientes con un ACV agudo15.

Además de esta sugerencia de mayor PA nocturna en los pacientes con mayor riesgo cerebrovascular, otras evidencias apuntan a una “inestabilidad de la PA” como causante de mayor riesgo. Así, McQuinn et al16 observan en un estudio retrospectivo (con todas las limitaciones que ello conlleva) que en 1.643 escáner cerebrales realizados durante un año, diez de once pacientes en los que se detectaba una hipodensidad difusa de la sustancia blanca (lo que podríamos describir como leucoaraiosis) tenían lo que los autores definen como inestabilidad de la PA: presencia de hipertensión, amplia (incluso extrema) fluctuación de la PAS en sujetos, por otro lado, normotensos, hipotensión ortostática o una combinación de estos factores. 

Y existía una buena correlación entre esta inestabilidad tensional y los cambios radiológicos observados en la sustancia blanca. A conclusiones similares llega Sander et al17 al describir que la variabilidad de la PAS diurna era el mejor predictor de la ateroesclerosis carotídea precoz medida a través del cálculo del grosor de la pared íntima-media (IM) carotídea, aun ajustando por diversas variables que potencialmente pueden confundir (tales como edad, sexo, tabaco, diabetes, colesterol y triglicéridos), y descartando el efecto de la medicación hipotensora que no fue utilizada durante el período de registro de PA de 24 horas. Incluso la relación significativa encontrada entre nivel de PA y grosor de pared perdía su significación cuando se ajustaba por la variabilidad diurna de PA. 

De hecho, también en pacientes normotensos se comprobó la existencia de esta relación positiva. Un análisis multivariado efectuado revelaba que era dicha variabilidad diurna de PA el más potente predictor del grosor de pared íntima-media (el cual, conviene recordar, está significativamente relacionado con todo tipo de patología cardiovascular). Además, el máximo incremento del grosor IM se daba en aquellos pacientes hipertensos con un incremento de la variabilidad diurna de la PA y que, al mismo tiempo, presentaran un incremento adicional de la PA nocturna (lo que antes hemos descrito como fenómeno non-dipper) (fig. 1). Como resumen de lo que precede podemos decir que hasta un 38.% de la variación del grosor IM venía explicado por la citada variabilidad diurna de la PA en pacientes hipertensos, mientras que en pacientes normotensos esta cifra se situaba en un 36.%. Basados en estos datos los autores creen que el incremento por encima de 15 mmHg de la variabilidad de la PAS diurna representa el factor de riesgo más potente conocido para padecer aterosclerosis precoz.

Tohgi et al18, en un estudio previo al más arriba citado, llegan a conclusiones similares, observando una relación entre diversos niveles de da ño cerebral (demencia tipo Binswanger, demencia vascular y presencia de lagunas aisladas) e incremento tanto de la variabilidad de PA (en este caso durante todo el período de 24 horas) como de la media de PA nocturna, tanto en pacientes tratados como no tratados. Las diferencias más significativas se observaron en los grupos con demencia tipo Binswanger y en menor grado en la demencia de tipo lacunar.

TABLA 1
Comparación de complicaciones cardíacas
y cerebrales según categoría dipper

Los valores se expresan como media ± DE o número de sujetos (%). *.p < 0,05 (por prueba “t” de Student); ** p < 0,05; ***.p < 0,01 (por prueba exacta de Fisher) frente a dippers. PVH-III: hiperdensidad periventricular avanzada (grado III) en imágenes T2 de resonancia magnética; ECG-LVH: evidencia electrocardiográfica de hipertrofia ventricular izquierda. Extraída de la referencia 19.

Otros autores japoneses (Shimada et al19) vuelven a detectar un mayor grado de lesión cerebral (medido a través de la detección de lagunas y de hiperdensidad periventricular avanzada utilizando resonancia magnética) en aquellos pacientes hipertensos asintomáticos (conviene enfatizar este punto) non-dipper en comparación tanto al mismo tipo de pacientes hipertensos, pero en este caso dipper, o en comparación con sujetos normotensos, no existiendo diferencias significativas entre estos dos últimos grupos. Además, no sorprendentemente, la prevalencia de hipertrofia ventricular izquierda era significativamente superior en el grupo de hipertensos non-dipper que en los otros dos grupos citados (tabla 1).

Hasta ahora hemos citado como potentes factores de riesgo de daño cerebral la variabilidad de la PA (junto a la presencia de amplias oscilaciones de PA) y la ausencia de caída fisiológica de la PA durante la noche. Otros autores, también en este caso japoneses (es evidente que este interés de los autores orientales por la patología cerebrovascular tiene sentido en el contexto de la elevada incidencia de esta patología en sus poblaciones, muy por encima de la incidencia observada de riesgo coronario) describen otra cara de la moneda: un incremento del daño cerebral en relación con excesivas caídas de PA durante la noche. Este concepto entraría en aparente contradicción con lo dicho más arriba.

Watanabe et al12, antes citados, especulan con el concepto de que descensos de PA durante la noche, sobre todo en pacientes seniles, sean producidos por tratamiento antihipertensivo o de aparición espontánea, inducirían daño orgánico, el cual a su vez conduciría a largo plazo a una elevación persistente de la PA nocturna, condición que sería consecuentemente no tanto causa del daño orgánico en sí, sino simplemente su consecuencia. Para apoyar esta hipótesis estos autores publicaron hace un par de años que una PA nocturna inapropiadamente baja o una excesiva caída de la PA nocturna se asocia con lesiones isquémicas cerebrovasculares silentes (medidas mediante resonancia magnética), al menos en mujeres seniles. 

En la figura 2 podemos apreciar cómo en mujeres (que no en hombres) la caída de PAS (que no es diastólica) nocturna es significativamente superior en presencia de infartos lacunares que no en aquellas sin tales lesiones, mientras que la extensión de hiperdensidad periventricular también se incrementaba significativamente en mujeres (que no en hombres) con mayor caída de PA nocturna. De todas maneras, la no consistencia de los resultados entre hombres y mujeres y la falta de progresión de la lesión en función de esta caída de PA (en las mujeres con más de dos infartos lacunares la caída de PA nocturna tendía a ser menor que en el grupo de una-dos lesiones) obliga a considerar estas observaciones con gran cautela, aunque existen otras observaciones plenamente coincidentes de otros autores tales como Kario et al20, quienes además destacan que esta curva J no era en cambio aparente en relación a la existencia de hipertrofia ventricular izquierda o de excreción urinaria de albúmina, apuntando también en otro artículo21 que esta variabilidad tensional no podía ser atribuible a la existencia de una disfunción autonómica tal como otros autores sugerían22.

Kohara et al23 también observan que, mientras que la media de PAS nocturna se relacionaba significativamente con la presencia de infartos cerebrales tanto en jóvenes como en viejos, la PAD nocturna sólo se correlacionaba con este daño en jóvenes, mientras que por el contrario en los viejos la relación era inversa, ocurriendo que la PAD nocturna y el daño cerebral dibujaba en ellos una curva en jota (fig. 3), indicando que en sujetos viejos (que no en hipertensos más jóvenes), presiones nocturnas extremadamente bajas pueden precipitar lesiones cerebrales silentes. Estas observaciones pueden, pues, en parte explicar algunas de las aparentes paradojas: mientras que parece ser claro que los pacientes que no reducen fisiológicamente la PA durante la noche están en mayor riesgo, ello no es incompatible con una mayor incidencia de lesiones (silentes o no) en un subgrupo de pacientes (probablemente los de mayor edad) con caídas excesivas de PA durante la noche, siendo múltiples las posibles relaciones patogenéticas entre esta variabilidad de PA y daño cerebral24.

Un nuevo aspecto en la revisión de las relaciones entre parámetros circadianos de PA y riesgo cerebral es analizar hasta qué punto existen diferencias en el comportamiento circadiano según el tipo de accidente cerebrovascular causal. Sander y Klingelhöfer25 efectúan una interesante revisión al respecto, observando en comparación a controles normotensos e hipertensos sanos que tras un infarto hemodinámico (es decir, de bajo flujo, tal como se ve en enfermedades oclusivas extracraneales severas) es posible observar unas marcadas (y significativas) diferencias día-noche en la PAS y PAD, siendo evidente una marcada caída de la PA nocturna, mientras que en infartos tromboembólicos ocurría todo lo contrario: existía una abolición del ritmo circadiano, ritmo que sólo estaba preservado en un 11,4.%, y estaba invertido en un 40.% de los pacientes (en la figura 4 se hace un resumen gráfico de estas observaciones). 

Además, aquellos pacientes con lesión del córtex insular (región involucrada en el control autonómico) presentaban un incremento nocturno de PA (66,7.%) con una frecuencia significativamente superior a aquellos que no presentaban una lesión en esta área anatómica (11,8.%). Estas peculiaridades pueden hacernos entender las aparentes paradojas en el comportamiento circadiano de la PA según diferentes estudios, diferencias que quizá tengan su razón de ser en la diferente etiología de la lesión isquémica cerebral, aunque Kario et al19 no pudieron constatar diferencias mayores en el patrón o extensión de las lesiones neurorradiológicas observadas en dipper y dipper extremos.

Curva J y riesgo cerebral
Todo lo anterior introduce una reflexión sobre el papel que el tratamiento antihipertensivo tiene en la prevención de la lesión cerebral, puesto que según lo apuntado sería posible que un tratamiento excesivamente enérgico pudiera suponer un riesgo descrito como en “curva J” de mortalidad (menor para valores intermedios que para los extremos de la distribución), similar a la curva antes citada relacionada con la incidencia de lesiones asintomáticas. 

Por otro lado, dado que aparentemente aquellos sujetos con presiones nocturnas excesivamente elevadas (es decir, sin caída fisiológica de la PA durante la noche), estarían sometidos a un mayor riesgo, por tanto debiéramos intentar controlar no sólo su PA diurna, sino también, y sobre todo, su PA nocturna, la cual aparece específicamente alterada. Otra vez los datos de que disponemos son contradictorios. Irie et al26 han descrito una curva en “jota” en relación con la PAD postictus y recurrencia de ACV.

También Nakamura et al27 demostraron que en hipertensos tratados la incidencia de reinfartos era superior en sujetos dipper que en non-dipper, diferencias que no se observaron en sujetos no tratados. En cambio, en estudios poblacionales de intervención en pacientes seniles no se ha hallado una curva J al menos en prevención primaria (estudios EWPHE28 y Systeur29) como tampoco en algún estudio de prevención secundaria: Rodgers et al30 en un estudio prospectivo de 2.435 participantes incluidos en razón de haber padecido un episodio isquémico transitorio pudieron recoger 230 ACV,

La prevalencia de lagunas asintomáticas mostraron una relación en forma de J con la mínima PAD nocturna. La presencia de infartos cerebrales silentes fue mínima en los grupos con PAD nocturna mínima entre 50 y 59 mmHg. Los valores de p entre dos grupos se obtuvieron mediante prueba de x2. Tomada de la referencia 23. Observando una relación inversa entre reducción de PA tras cuatro años de seguimiento y riesgo de padecer un nuevo ACV. Por cada 10 mmHg de PAS y 5 mmHg de PAD reducidos, la disminución en el riesgo era respectivamente de 28.% y 34.%. Nuevamente, como reflexión final sobre este aspecto de la experiencia extraída de estudios de grandes poblaciones, a mayor reducción de PA menor riesgo.

Sin que existan evidencias que lo aseguren, el hecho de que los pacientes sin caída nocturna de la PA están en mayor riesgo de desarrollar una primera lesión cerebral nos hace pensar que es aconsejable intentar controlar la PA durante este período nocturno al efectuar un tratamiento antihipertensivo, siendo para ello necesario utilizar fármacos con un efecto de 24 horas asegurado31. Ello no quita que en casos particulares pueda existir una curva de morbimortalidad en J (recordemos: mayor riesgo con reducciones “excesivas» de PA), especialmente en pacientes seniles con lesiones preexistentes o ante las sospechas de isquemia hemodinámica, lo que obliga a la individualización del tratamiento32 y a una extrema prudencia en el tratamiento de las fases agudas de la enfermedad cerebrovascular en las que hay consenso en buscar unos objetivos tensionales con el tratamiento mucho menos ambicioso que en el caso de plantearnos la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular en general y de la cerebrovascular en particular33.

Resumen
Es posible que amplias oscilaciones de la PAS contribuyan a facilitar la aparición de isquemia cerebral, dado que la pared arterial puede ser más susceptible a un estrés intermitente que a uno continuo. Por otro lado, el mayor impacto de esta variabilidad tensional en la demencia de tipo Binswanger sugiere que la materia blanca situada en el territorio terminal de las arterias penetrantes es especialmente susceptible a las frecuentes reducciones de PA. 

Además, mientras que parece claro que los pacientes que no reducen fisiológicamente la PA durante la noche están en mayor riesgo (lo cual sugeriría la necesidad de intentar controlar la PA durante este período nocturno al efectuar un tratamiento antihipertensivo), ello no es incompatible con un mayor riesgo de lesiones (silentes o no) en un subgrupo de pacientes con caídas excesivas de PA durante la noche, situación que debería intentarse evitar al efectuar un tratamiento farmacológico, siendo aconsejable el efectuar una MAPA en caso de sospecharse esta posibilidad.

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