HTA
Hipertensión Arterial

Evaluación del tratamiento antihipertensivo:
Papel de la monitorización ambulatoria de la presión arterial

El parámetro básico sobre el que basamos nuestra actividad en el diagnóstico y el control de la hipertensión, la medida de la presión arterial (PA), está sujeta a un gran número de limitaciones que derivan tanto de la variabilidad del parámetro como del método de medida. Con el fin de obviar en parte estas limitaciones en la estimación de la PA se ha extendido durante la última década la monitorización ambulatoria de PA (MAPA) que permite realizar múltiples medidas de PA durante las actividades normales del individuo. Este método nos ha proporcionado una mayor información respecto al riesgo de sufrir daño orgánico por la elevación de la PA y a la importancia clínica de establecer un control adecuado y mantenido de los mismos a lo largo de las 24 horas. A lo largo del presente capítulo vamos a revisar los fundamentos para el uso de la MAPA y cuáles son las indicaciones a la luz de los conocimientos actuales en la valoración de la actividad antihipertensiva.

Fundamentos para la utilización clínica de la MAPA
La introducción para el uso clínico de una técnica de mayor coste precisa de que a priori se demuestre sus ventajas potenciales frente a los métodos establecidos. En el caso de la MAPA varios han sido los caminos elegidos; por una parte, demostrar que las medidas de PA obtenidas son más reproducibles que las obtenidas con las medidas clínicas, y que la MAPA ofrece una información más precisa sobre el daño orgánico y el riesgo cardiovascular de los pacientes hipertensos. En función de la reproducibilidad y de su valor indicativo y pronóstico se deriva su utilidad clínica (tabla 1).

Reproducibilidad de la MAPA
Diversos estudios han demostrado que la reproducibilidad de los valores de PA obtenidos con la MAPA es muy superior a la obtenida con las PA clínicas1, 2, tanto cuando se estudian grupos de pacientes conjuntamente o cuando se estima individualmente. Ello es debido al número de medidas que se obtienen con una o con la otra forma de medida, ya que mientras con las medidas clínicas habitualmente son la media de tres medidas de PA, con una MAPA se obtienen valores medios de entre 60 ó 70 medidas utilizando los protocolos más habituales.
La importancia del número de medidas fue puesto de manifiesto, observando que la reproducibilidad de los valores de PA mejoraba progresivamente según se incrementaba el número de medidas hasta alcanzar el número de 20. A partir de este número no se lograban alcanzar mejores índices de reproducibilidad.

TABLA 1
Bases y utilidad clínica de la MAPA

MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial.

Si bien la reproducibilidad de los valores medios de PA obtenidos con la MAPA son superiores a los obtenidos con las PA clínicas, es necesario llamar la atención sobre la reproducibilidad de otras medidas que pueden obtenerse con la MAPA y que están alcanzando gran difusión. Es el caso de la estimación de la variabilidad circadiana o ritmo nictemeral. El descenso de PA que se produce coincidente con el reposo y el sueño puede no estar presente en todos los pacientes, tanto en normotensos como en hipertensos y tener un significado clínico y pronóstico de interés3, 4. Ello ha llevado a clasificar a los pacientes como dipper o non-dipper en función de que exista o no este descenso fisiológico de PA. La reproducibilidad como grupo de la variabilidad circadiana es aceptable; sin embargo, la individual es escasa, sea cuál sea el método utilizado para su cálculo, por lo que se aconseja poseer más de una MAPA cuando se quiere valorar el parámetro variabilidad circadiana1, 2.

Presión arterial ambulatoria y presencia de daños orgánicos
Los valores de PA en la consulta no siempre reflejan la severidad de repercusiones cardiovasculares y/o renales en los hipertensos, y es frecuente encontrar pacientes con valores de PA superiores a 180/105 mmHg sin repercusiones orgánicas. Los coeficientes de correlación de los valores de PA con marcadores sensibles
de daño orgánico, como son el índice de masa ventricular o la microalbuminuria, no sobrepasan valores de r de 0,20, no siendo generalmente significativos. Sin embargo, cuando consideramos los valores de PA de 24 horas en un individuo vemos que se relacionan más estrechamente con la presencia de daño orgánico que no los obtenidos en la clínica. Diversos estudios han demostrado que los valores de PA sistólica de 24 horas se correlacionan significativa y positivamente tanto con el índice de masa ventricular como expresión de la masa del ventrículo izquierdo, como con el grosor relativo de la pared, como expresión del remodelado ventricular. Los valores de los coeficientes de correlación oscilan de 0,30 a 0,45 en los diferentes estudios5. 

Del mismo modo se ha demostrado una correlación significativa (0,36) entre los valores de PA de 24 horas y la excreción de pequeñas cantidades de albúmina en orina, microalbuminuria, muy superior a los 0,16 observados frente a las PA clínicas6.
La importancia en la producción del daño orgánico de los valores de PA durante las 24 horas viene además refrendado por la observación de que los pacientes con menor descenso de PA durante el descanso nocturno muestran mayor grado de repercusiones tanto en el ventrículo izquierdo como en la excreción urinaria de albúmina. Durante el descanso nocturno se produce un descenso fisiológico de los valores de PA que suele ser de magnitud superior al 10.% de los valores de PA que se tienen durante la actividad. En individuos con descensos menores a este 10.%, non-dipper, diversos estudios han demostrado que para valores similares de PA durante el período de actividad presentan índices de masa ventricular mayores7 y mayor excreción urinaria de albúmina6.

El papel de la variabilidad intrínseca de la PA ambulatoria (PAA) como factor en la génesis de las repercusiones orgánicas, o como factor pronóstico, es aún menos claro que lo que conocemos respecto a niveles de PA y a la variabilidad circadiana. Este menor conocimiento y la ausencia de concordancia entre los diferentes estudios viene en parte de las dificultades que tiene la estimación de la variabilidad intrínseca de la PA mediante la MAPA. Sólo cuando el intervalo entre las medidas de la PA en la MAPA es menor que cada 15 minutos, los valores de variabilidad pueden tener cierta validez.

Es por ello que la mayor parte de los datos sobre la relación de la variabilidad con las repercusiones orgánicas se han obtenido de estudios realizados con monitorización continua intraarterial de la PA. Mientras algunos autores han encontrado una correlación positiva entre variabilidad y masa del ventrículo izquierdo8 y/o daño orgánico expresado mediante una escala de puntuación de las lesiones establecidas9, 10, aunque otros no han encontrado tal relación11, 12. Recientemente, el seguimiento de un grupo de pacientes, primitivamente analizados por Parati et al, demuestra que la variabilidad intrínseca, expresada como la desviación típica de los valores medios de PAA cada media hora, es un determinante pronóstico independiente para el desarrollo de accidentes cardiovasculares13.
Recientemente se ha desarrollado un equipo de monitorización continua de PA que no precisa la canalización intraarterial y que puede realizarse la exploración en repetidas ocasiones en el mismo paciente14. Este equipo de medida incorpora el método de Penaz que obtiene la PA en un manguito digital, almacenando las medidas en una memoria de estadio sólido.

Diversos estudios han demostrado la validez del método y la capacidad para poder estimar al mismo tiempo diversos parámetros. Éstos son: medias de PA, variabilidad de corto período en períodos de 30 minutos, variabilidad a lo largo de las 24 horas, y estimación de la actividad adrenérgica y parasimpática14.

El observar los cambios en estos parámetros tras la administración de un fármaco puede proporcionar una información mayor que a la simple reducción de los niveles de PA. La influencia del tratamiento sobre la variabilidad de corto y largo período, y sobre el balance de la actividad autonómica es de importancia adicional para establecer el grado de protección de los órganos diana de la hipertensión arterial.

Presión arterial ambulatoria y pronóstico en la HTA esencial
Si importante es el hecho de que los valores de PA de 24 horas se correlacionan mucho mejor que los valores de PA clínica, como expresión de que contribuyen a su desarrollo, de mayor trascendencia es su valor pronóstico como marcador de riesgo cardiovascular. Hasta la actualidad pocos son los estudios que han abordado este aspecto, pero los existentes demuestran con claridad que los valores de PA durante las 24 horas superan de forma clara y sin ambigüedades al valor pronóstico de los valores de PA clínica.

El primero de estos estudios fue publicado por Perlof y Sokolow15. En un estudio retrospectivo, los pacientes con valores de PA medios de 24 horas, medidos con un equipo semiautomático que eran mayores que los valores de PA medidos en la clínica, tenían mayor riesgo cardiovascular que aquellos en que los valores de PA ambulatoria y clínica eran similares o menores. Posteriormente, Verdecchia et al4, observando más de 1.300 pacientes con HTA en la clínica y un grupo de normotensos, comprobaron que el riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares era similar en los normotensos que en los pacientes con hipertensión de bata blanca, los cuales sólo tenían valores de hipertensión durante la consulta, siendo normales los valores durante el resto del día. El riesgo cardiovascular fue superior en los hipertensos, y entre éstos en aquellos clasificados como non-dipper. De nuevo las diferencias eran más evidentes entre las mujeres que en los varones.

Recientemente un estudio16 ha demostrado la superioridad de los valores de PA de las 24 horas en el pronóstico de pacientes hipertensos refractarios al tratamiento antihipertensivo. En un grupo de 86 pacientes con valores de PA diastólica en clínica superiores a 100 mmHg, durante el tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos, aquellos en los que la PA de 24 horas era mayor presentaron mayor riesgo cardiovascular, demostrando de nuevo la importancia de los valores de PA ambulatoria.
Por último es necesario mencionar los datos obtenidos del estudio poblacional llevado a cabo en Ohosama (Japón). En este estudio se ha podido demostrar que los valores de PAA ofrecen un mejor valor pronóstico que los valores clínicos, y que la mejor variabilidad circadiana de PA también es un factor pronóstico independiente17, 18.

Presión arterial ambulatoria durante el tratamiento antihipertensivo y reducción del daño orgánico
Para establecer la importancia de la elevación matenida de los valores de PA quedaba por demostrar que la regresión del daño orgánico obtenida durante el tratamiento antihipertensivo es superior cuando se consigue un adecuado control durante las 24 horas. Varios estudios han aportado recientemente luz en este aspecto tanto en lo que concierne a la reducción de la hipertrofia izquierda como al desarrollo de lesión renal.

El primero de ellos fue el estudio SAMPLE publicado por Mancia et al19, realizado con un seguimiento de un año de tratamiento con lisinopril. Estos autores demostraron que la reducción de la masa del ventrícuo izquierdo en hipertensos con hipertrofia ventricular a lo largo de un año de tratamiento se correlacionaba con la reducción en los valores de PA de 24 horas, pero no con los obtenidos en las PA clínicas. Además, la reducción también se correlacionaba con índices que indican que la reducción de la PA ha sido equilibrada durante las 24 horas. El segundo ha sido publicado por Fagard et al20 analizando la reducción de la masa del ventrículo izquierdo en un período de tiempo de seis meses durante el tratamiento con diversos fármacos. 

La reducción de la masa se correlacionaba positivamente y de forma significativa con la reducción de las PA clínicas, pero la reducción de la PAA ofrecía mejor correlación que el descenso de la PA clínica. Las pequeñas discrepancias entre ambos estudios que se concretan en la falta de significación de la reducción de las PA clínicas en el primero, y su presencia en el segundo, podrían explicarse por la mejor calidad de las medidas de PA en el segundo estudio que fue realizado en un solo centro. Una coincidencia de ambos estudios es el hecho de que la reducción de la masa depende principalmente del descenso de la PA durante el período de actividad y no de la reducción de la PA nocturna.

En cuanto a la función renal, Omata et al21 valoraron la respuesta antihipertensiva a distintos fármacos mediante MAPA en un grupo de pacientes con glomerulonefritis crónica e hipertensión. En los pacientes que se alcanzó mayor reducción en la PAA la protección renal fue superior, evidenciándose por un menor deterioro del filtrado glomerular.

MAPA en la evaluación de la actividad antihipertensiva
La utilización de la MAPA a la luz de los conocimientos actuales la podemos resumir delimitando su uso para fines clínicos, ensayos con nuevos fármacos antihipertensivos y en investigación clínica. Lo que resulta de mayor interés, por lo que vamos a describir con mayor detalle, es su utilización durante el control del tratamiento antihipertensivo en la hipertensión arterial y en otros procesos aun en ausencia de hipertensión.

Evaluación del tratamiento antihipertensivo
Durante el tratamiento antihipertensivo en un porcentaje elevado de pacientes persiste el fenómeno de bata blanca, lo que dificulta la correcta evaluación de los fármacos administrados, llevando en ocasiones a incrementar innecesariamente dosis o el número de fármacos. En otras ocasiones el descenso de PA puede ser insuficiente o excesivo condicionando síntomas. Durante el tratamiento estará indicada la MAPA en:

1) HTA refractaria al tratamiento, definida mediante la persistencia de PA > 160/100 mmHg durante el tratamiento con tres fármacos bien combinados, en dosis adecuadas y uno de ellos diurético. Podría considerarse con los nuevos fármacos antihipertensivos una definición menos estricta de refractariedad, aceptando valores de 160/95 mmHg durante el tratamiento con dos fármacos, pero la utilidad de la MAPA en estas situaciones no ha sido contrastada hasta la actualidad.

2) Pacientes con síntomas de hipotensión durante el tratamiento.

3) Pacientes con ángor nocturno.

Estudio de la actividad antihipertensiva de nuevos fármacos
La introducción de un nuevo fármaco antihipertensivo necesita de su valoración mediante MAPA debido a que permite explorar diversos aspectos como es su verdadera actividad antihipertensiva en condiciones de actividad regular, en situaciones de actividad y reposo, y permite estimar mejor la duración de su actividad. De hecho, aunque no se precisa obligatoriamente de estudios con MAPA para la documentación de registro de un nuevo fármaco en la Unión Europea o ante la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, prácticamente todos los nuevos fármacos lo aportan.

Actividad antihipertensiva de los fármacos estimada mediante MAPA
Los aspectos analizados en los párrafos anteriores establecen la mayor precisión de los valores de PAA sobre los valores obtenidos en la consulta y por tanto la valoración de la actividad antihipertensiva de los fármacos. Aun asumiendo esta superioridad de la PAA, ésta no es la panacea ni la solución definitiva y persisten muchas dudas sobre cuáles son los mejores parámetros a estimar y se siguen estudiando nuevos métodos de valoración. Vamos a comentar algunos de los aspectos en discusión, sin profundizar en ellos, porque llevarían más allá de lo que se abarca en el presente trabajo.

Dos son los aspectos a considerar. El primero es la necesidad o no de utilizar un período de placebo previo a la introducción del fármaco activo a estudiar. En general se acepta que el efecto placebo en la PAA es mínimo, y sólo parece estar presente en las 4 a 6 horas iniciales de la monitorización, representando más que el efecto de placebo del fármaco per se, la adaptación al hecho de la monitorización. El segundo es el cómo estimar la reducción de los valores de PA.

Cuando se trata de evaluar la actividad antihipertensiva de un fármaco utilizando la MAPA la primera referencia debe realizarse a los descensos absolutos de los valores medios de PA antes y después del tratamiento de forma global durante las 24 horas, o en períodos determinados como pueda ser el período de actividad, el período de sueño, el período que comprenda las últimas cuatro horas del intervalo entre dosis o aquellos otros que nos interese valorar. En general, cuanto menor sea el número de medidas de PA en el período que se pretende estudiar la precisión y reproducibilidad de los valores obtenidos disminuye, ya que el número de medidas es uno de los factores más importantes en la superioridad de la PAA sobre la clínica. Por tanto, con períodos cortos gran parte de las ventajas de la MAPA se pierden.

La estimación del índice pico/valle (índice T/P) mediante la MAPA es el segundo aspecto a co mentar. El índice T/P se desarrolló como un índice para cuantificar la duración de actividad de un fármaco en relación con el máximo descenso alcanzado con la misma dosis. Tenía como finalidad impedir que la mayor duración antihipertensiva se obtuviese incrementando la dosis del fármaco, lo que podía llevar a un efecto máximo exagerado. Introducido por la FDA con esta finalidad, se ha utilizado como un argumento comercial, y todo fármaco antihipertensivo que se precie debía tener un valor lo más cercano posible a la unidad.

El cálculo del índice ha levantado un gran número de controversias, que abarcan desde conceptualmente si la mayor duración de la actividad del fármaco sería ventajosa o no, hasta aspectos puramente técnicos para su cálculo. Si existe un mayor consenso sobre el aspecto conceptual y la mayor duración ofrece mayor protección orgánica, respecto al aspecto técnico del cálculo las opiniones están mucho más encontradas (véase número monográfico publicado recientemente en Journal of Human Hypertension)22-25. Actualmente las normas más aceptadas para el cálculo del T/P son las expresadas en la tabla 225.

La mayor debilidad del cálculo del índice T/P está en que se eligen como efecto pico y efecto valle los valores de PA en una serie de períodos de tiempo arbitrarios, olvidándose del resto del perfil de la actividad antihipertensiva (fig. 1). Es por ello que recientemente el grupo de Milán ha introducido el llamado smoothing index (índice de “suavización”)26. Éste considera el descenso de todos los períodos horarios y obtiene un índice cuyo numerador es la media de cada uno de los descensos horarios (calculado por la diferencia entre la monitorización realizada antes del tratamiento y durante el mismo), y el denomi nador es un índice de la variabilidad de estos descensos horarios (la desviación típica de las di ferencias horarias). Con ello se considera el descenso durante todos los períodos horarios, y se corrige por una estimación de la variabilidad de estos descensos como es la desviación típica (fig. 1).

Los autores que defienden este índice, utilizando datos del estudio SAMPLE antes mencionado, encuentran que es mucho más reproducible que el índice T/P, y que se correlaciona positivamente con la reducción de la masa ventricular izquierda medida mediante ecocardiografía a lo largo de un año en tratamiento con lisinopril. Como ventajas adicionales tenemos su facilidad de cálculo, pero hasta la actualidad no se posee información contrastada de cuáles deberían ser los valores más adecuados para este índice, y no se poseen suficientes datos comparativos entre fármacos.

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