HTA
Hipertensión Arterial

Importancia de la presión arterial ambulatoria en la protección renal en el hipertenso

La asociación entre hipertensión arterial (HTA) maligna y el desarrollo de lesión renal se conoce desde el siglo XIX. No obstante, datos experimentales, clínicos y epidemiológicos sobre la relación entre formas de HTA menos graves y lesión renal son relativamente recientes. Si bien la prevalencia de lesión renal en la HTA no tratada es elevada, con presencia de proteinuria en el 42 % de los pacientes y de insuficiencia renal en un 18 %1, la introducción de la terapia antihipertensiva ha mejorado sensiblemente el pronóstico renal en estos pacientes2. 

No obstante, según datos de los registros de diálisis, tanto europeos3 como norteamericanos4, constatan que la HTA es la segunda causa más frecuente de insuficiencia renal crónica terminal en pacientes que entran en programa de diálisis crónica, y parece ser que la incidencia está aumentando en algunas áreas3. Hay que tener en cuenta que los estudios basados en registros están sujetos a posibles errores en la clasificación etiológica de los pacientes, y esto es más válido en el caso de enfermedad renal hipertensiva, ya que en la mayoría de los casos el diagnósti- co es por exclusión. Además, en la mayoría de los casos se trata de estudios transversales en los que el análisis causa-efecto no es posible, y en el caso de la HTA es difícil saber en estos casos si ésta es causa o consecuencia de la lesión renal.

Más recientemente, mediante estudios prospectivos de cohorte longitudinales se ha podido disponer de datos a favor del papel de la HTA en el desarrollo y progresión de enfermedad renal. Estos datos proceden del análisis de un subgrupo de 814 pacientes, de los 332.544 sujetos que fueron candidatos del estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial)5. El estudio MRFIT es un estudio randomizado, multicéntrico, diseñado para estudiar los efectos del control de las cifras de presión arterial (PA), colesterol sérico y tabaquismo sobre la incidencia de coronariopatía isquémica. Los pacientes seleccionados para el estudio renal fueron aquellos que recibieron tratamiento por insuficiencia renal crónica terminal o que murieron de enfermedad renal, con un período de seguimiento de 16 años5. 

Después de ajustar por edad, raza, tabaquismo, colesterol sérico, diabetes mellitus, cardiopatía isquémica e ingresos económicos, estos autores detectaron que la relación entre los niveles de PA, tanto sistólica como diastólica, y el riesgo de insuficiencia renal crónica era robusta, gradual y estadísticamente significativa5. La importancia de la HTA como causa de lesión renal se refleja en que un 49 % de los 814 casos de insuficiencia terminal era atribuible a HTA. Entre los sujetos que sobrevivieron los primeros diez años del estudio sin desarrollar insuficiencia renal crónica, el riesgo relativo de desarrollarla con el tiempo era de 2,8, 5,0, 8,4 y 12,4 veces mayor en aquellos sujetos con HTA de estadio I, II, III y IV, respectivamente, que los controles normotensos, siendo la mayor parte del riesgo atribuible a elevaciones de la PA sistólica. Este estudio aporta las evidencia más directas y concluyentes de la relación causal entre PA e insuficiencia renal crónica terminal.

En la clínica, uno de los parámetros más utilizados para evaluar lesión renal en pacientes hipertensos es la medición de la excreción urinaria de albúmina. Diversos estudios han demostrado que la presencia de microalbuminuria (excreción urinaria de albúmina entre 20 y 200 µg/min) se puede considerar como predictiva del desarrollo posterior de proteinuria franca y morbilidad cardiovascular en pacientes diabéticos6, en ancianos7 y en la población general8. La presencia de microalbuminuria constituye un marca dor precoz de daño vascular y de arterioesclerosis en pacientes diabéticos9. En pacientes con HTA esencial existe una correlación entre microalbuminuria y mayor riesgo cardiovascular10 en forma de coronariopatía, enfermedad vascular periférica10 e hipertrofia ventricular izquierda11, 12. 

La prevalencia de microalbuminuria en pacientes hipertensos no tratados se encuentra entre el 20 % y el 30 %13, 14. Estudios recientes han sugerido que, al igual que ocurre en la diabetes, la microalbuminuria también podría ser un marcador de lesión vascular renal en la HTA esencial y que precedería el desarrollo de proteinuria clínica como manifestación de nefroangiosclerosis hipertensiva11, 15, aunque serán necesarios datos más concluyentes para confirmar esta hipótesis. La relación causal entre niveles de PA y lesión renal también se ha observado con la presencia de microalbuminuria, existiendo una correlación entre ésta y los niveles de PA.
Estos datos indican que el control adecuado de la PA es necesario para prevenir el daño renal que acompaña la HTA. Con respecto a esto hay dos aspectos que se deben tener en cuenta, cuestiones que emergen de la propia fisiopatología de la lesión renal en la HTA. En primer lugar es el nivel de PA que se debe alcanzar con el tratamiento para demostrar un efecto beneficioso. En segundo lugar cabe preguntarse si todos los fármacos antihipertensivos son igual de eficaces en prevenir o enlentecer el deterioro renal en los pacientes hipertensos.

Respecto al control de la PA, se ha demostrado la eficacia del control de las cifras de PA en reducir la microalbuminuria y en mejorar el pronóstico renal16 en la nefropatía diabética. En el caso de la HTA esencial, aunque la mayoría de los ensayos iniciales sobre tratamiento no permiten un análisis fiable de la evolución renal de los pacientes1, algunos sí que han permitido observar un beneficio renal del tratamiento antihipertensivo17. Así, se ha observado de forma prospectiva a cinco años que un control muy estricto de la PA mejoraba el pronóstico renal en pacientes con cifras de creatinina entre 1,5 y 1,7 mg/dl18. La selección de sujetos del estudio MRFIT demostró que el deterioro de la función renal era más frecuente cuando la PA diastólica era superior a 95 mmHg19. Estudios a corto plazo han demostrado que el control muy estricto de la PA es capaz de mejorar la función renal en hipertensos no diabéticos20. 

En un estudio sobre modificación dietética se observó que un control más estricto de la PA de aproximadamente 5 mmHg se asociaba a una reducción en el ritmo de progresión de la insuficiencia renal de un 15 % después de un seguimiento de unos dos años21. Respecto al nivel de PA que se debe alcanzar, un estudio muy importante señala que un control muy estricto de la PA es capaz de frenar la progresión de la insuficiencia renal en pacientes hipertensos cuando la proteinuria es superior a 3 g/día22. Estos autores recomiendan que en pacientes hipertensos con insuficiencia renal con niveles de proteinuria superiores a 1 g/día el objetivo terapéutico es1 una PA de 125/75 mmHg.

Respecto al tipo de hipotensor a utilizar, diversos estudios han demostrado que para un efecto hipotensor equivalente, los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) muestran una eficacia superior en reducir la proteinuria y frenar la progresión de la insuficiencia renal en la diabetes23, 24. Ello es debido a que el sistema renina angiotensina aldosterona tiene un papel fundamental en el desarrollo de la lesión renal hipertensiva. Por un lado, la angiotensina II regula la hemodinámica glomerular favoreciendo la hipertensión glomerular mediada por vasoconstricción preferente de la arteriola eferente. 

Esta hipertensión glomerular mediada por angiotensina II es responsable del síndrome de hiperfiltración glomerular que conduce al desarrollo de proteinuria y de eventual esclerosis glomerular23. Existen múltiples estudios que demuestran que la inhibición del sistema renina angiotensina mediante inhibidores ECA o mediante antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA II) es capaz de reducir la presión glomerular, la proteinuria y de proteger frente al desarrollo de esclerosis glomerular25. En el animal de experimentación se ha demostrado este efecto con una eficacia superior que en parte no se explicaría de forma exclusiva por su efecto hipotensor26.

Respecto a esto es importante señalar que los inhibidores de la ECA mejoran la proteinuria y la función renal en diabéticos normotensos27.
Además de los factores hemodinámicos, el crecimiento renal, particularmente a nivel glomerular, se halla asociado y puede predisponer a lesión renal28. La angiotensina II induce el crecimiento celular en varios órganos, en parte mediante la inducción de factores de crecimiento, especialmente en vasos, corteza suprarrenal, corazón y riñón23. En el riñón este efecto de la angiotensina sobre la célula mesangial induce hipertrofia e induce la síntesis de colágeno con la consiguiente fibrosis.

Se han llevado a cabo diversos ensayos terapéuticos aleatorizados y controlados con diversos fármacos con el propósito específico de evaluar el efecto del control de la PA sobre la progresión de la insuficiencia renal. El primero de ellos estudió de forma prospectiva el tratamiento aleatorizado con un inhibidor de la ECA o con un antagonista del calcio y observó una mejoría de la función renal después de un período de tratamiento, sin que se observaran diferencias significativas entre ambos fármacos29. Por otro lado existe evidencia de que los inhibidores de la ECA preservan mejor la función renal a seis y doce meses en pacientes hipertensos que el tratamiento con betabloqueantes30. 

El beneficio de los inhibidores de la ECA sobre el riñón se explicaría por su efecto de reducir la presión intraglomerular al producir una vasodilatación de la arteriola eferente más marcada que sobre la aferente26 y de frenar la actividad mitogénica de la angiotensina II23. Otras clases de antihipertensivos, como los betabloqueantes o los alfabloqueantes, no muestran efectos beneficiosos sobre la hemodinámica renal excepto los antagonistas del calcio no dihidropiridínicos. Así, el verapamil y el diltiazem han demostrado un efecto antiproteinúrico, por lo que es posible que actúen sobre ambas arteriolas glomerulares para reducir la presión glomerular31. 

Maschio et al32 realizaron un seguimiento de tres años a 583 pacientes con diversos grados de insuficiencia renal, el 80 % de los cuales eran hipertensos, que fueron aleatorizados a recibir bien un inhibidor de la ECA (benazapril), bien placebo. A los tres años los pacientes tratados con inhibidor de la ECA presentaban una progresión de la insuficiencia renal más lenta, efecto que era más pronunciado en los pacientes que presentaban niveles más elevados de proteinuria.

A pesar de todos estos estudios prometedores se ha observado que en pacientes con HTA leve-moderada en los que se logra un buen control de la presión arterial casual, alrededor de un 15 % desarrolla proteinuria e insuficiencia renal después de nueve años de seguimiento33, 34. Aunque no se proporcionaron datos sobre si el tratamiento o no con inhibidores de la ECA podrían haber influido la evolución, estos datos sugieren que, como se ha señalado antes, además de la PA, otros factores son importantes en determinar la progresión de la lesión renal35.

No obstante la emergencia de datos a favor de la eficacia de los inhibidores de la ECA en la protección orgánica, este grupo terapéutico presenta una serie de limitaciones que han provocado la búsqueda de alternativas para bloquear el sistema renina angiotensina. En primer lugar, se trata de inhibidores competitivos de la ECA, por lo que limita un bloqueo completo. Después de la administración crónica de un inhibidor de la ECA se produce un aumento reactivo de la renina y de la angiotensina I plasmáticas. Las elevadas concentraciones de angiotensina I conducen la reacción enzimática a la producción de angiotensina II y por ello las concen traciones de angiotensina II pueden volver a niveles normales después de la administración prolongada de un inhibidor de la ECA36. 

Además se han descrito vías alternativas de producción de angiotensina II, como es el caso de la cimasa, que pueden cobrar importancia en el caso de inhibición de la ECA. Finalmente, la ECA no es una enzima específica y puede degradar la bradicinina. Por ello su inhibición provoca una acumulación de bradicinina que puede participar en algunos efectos adversos como son la tos y el edema angioneurótico.

Actualmente, la aparición de los ARA II aporta el enfoque lógico para controlar los efectos deletéreos (hemodinámicos y estructurales) que la angiotensina II produce al activar su receptor de membrana. Múltiples ensayos clínicos han demostrado que son fármacos eficaces para controlar la PA y que presentan el mínimo de efectos secundarios. Respecto a la protección orgánica renal los resultados disponibles son a nivel del animal de experimentación. Así, se ha demostrado que la administración de un ARA II a ratas hipertensas es capaz de reducir significativamente la excreción urinaria de albúmina y de prevenir el desarrollo de esclerosis glomerular37. Estos resultados hacen prever que los ARA II serán eficaces a nivel clínico en la protección renal.

Recientemente ha cobrado interés el papel del control adecuado de la PA en el período de 24 horas en la evolución de la lesión de órgano diana en la HTA. Este último aspecto es muy importante ya que se ha demostrado que existe una mejor correlación entre las complicaciones cardiovasculares y los valores de presión obtenidos en monitorización de 24 horas respecto a los valores en la medida casual de la PA38. Así, la microalbuminuria se correlaciona no sólo con la PA sistólica y diastólica, sino también con la media de PA sistólica y diastólica en la monitorización ambulatoria de la PA11, 13. Incluso se ha constatado que la presencia de microalbuminuria se correlaciona mejor con la PA registrada mediante monitorización ambulatoria durante 24 horas que con la toma causal de la PA en la consulta13, 19. 

Además, la relación período diurno/período nocturno de la PA diastólica es un determinante independiente de la excreción urinaria de albúmina, destacando el posible papel de la PA nocturna en el desarrollo de lesión orgánica13. Así, los cambios de presión durante las 24 horas pueden constituir determinantes independientes de lesión de órgano diana en la HTA40. Por otro lado, los pacientes con insuficiencia renal que son non-dipper (ausencia de un descenso nocturno de la PA diastólica mayor del 10 % con respecto a la diurna) presentan un deterioro más rápido de la función renal que los que son dipper, constituyendo una muestra de la utilidad del registro ambulatorio de la PA como indicador de riesgo renal41 (fig. 1). Por otro lado, los pacientes con insuficiencia renal presentan presiones arteriales nocturnas más elevadas en comparación con pacientes hipertensos sin afectación renal a igual carga de presión42 (porcentaje de lecturas por encima de un valor preestablecido). 

La falta de reducción de PA durante la noche reduce la variabilidad de 24 horas de presión, y esta carga de 24 horas más constante podría contribuir a la lesión renal. La carga de presión también se ha relacionado con la lesión de órgano diana a nivel cardíaco. De esta manera parece que el perfil de presión de 24 horas es importante para determinar el riesgo de lesión de órgano diana y por tanto también es un instrumento útil para valorar el perfil del efecto antihipertensivo de los fármacos. De esta manera no sólo se pueden realizar comparaciones entre fármacos antihipertensivos analizando las diferencias “hora-hora”, sino que también se puede estudiar la reducción máxima de PA que se observa tras la administración del fármaco (peak), así como la reducción conseguida al final del intervalo de dosificación justo antes de la administración de la siguiente dosis del antihipertensivo (trough). 

Es importante que un fármaco de administración única diaria no induzca un pico exagerado para conseguir la prolongación del buscado efecto antihipertensivo a lo largo de 24 horas. Así, el índice trough/peak (TP, efecto máximo/efecto predosis) se convierte en un índice útil que combina tanto la magnitud como la duración de la respuesta antihipertensiva de un fármaco.

Este índice puede ir de 0 a 1, y cuanto más cercano a 1 sea, mejor garantizado está el control de la presión arterial a lo largo de todo el intervalo entre dosis, recomendándose que sea igual o superior a 0,5. Dentro del grupo terapéutico de los ARA II, son especialmente atractivos aquellos que presentan una vida media elevada, como irbesartán, candesartán o telmisartán16-23, y que aseguran, por tanto, un control adecuado de la presión arterial durante las 24 horas. Así, se ha demostrado que el ARA II de vida media más larga, telmisartán, es más efectivo que amlodipino en el control de la presión durante las 24 horas, especialmente en el período nocturno y madrugada43.

Aunque se ha reconocido la utilidad del registro ambulatorio de presión arterial para evaluar la eficacia del tratamiento antihipertensivo, y de que la evaluación del índice T/P y de la carga de presión pueden ser de utilidad para la protección cardíaca, en la actualidad no existen datos sobre la evaluación de estos parámetros y la protección renal, por lo que serán necesarios estudios de eficacia farmacológica, especialmente de los nuevos ARA II, con registro ambulatorio de presión arterial con respecto a la protección renal.

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